編者按：2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南大會於4月23-24日召開。根據疫情防控要求，本次會議以線上形式舉辦。來自全國各腫瘤領域的專家和學者齊聚一堂，交流學術研究成果，討論未來發展方向，共同見證多部指南更新。在本次會上，中山大學腫瘤防治中心的王風華教授就2022版CSCO胃癌診療晚期轉移性胃癌部分的指南更新進行了精彩解讀。
2022版指南晚期轉移胃癌內科治療總則中強調，對於無手術根治機會或轉移性胃癌患者，目前公認應採取以全身抗腫瘤藥物治療為主的綜合治療。抗腫瘤藥物主要包括：化學藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點抑製劑。近年來胃癌診療領域發展迅速，免疫治療、靶向治療等的快速發展給胃癌治療領域注入新的力量。尤其是免疫治療藥物的出現在晚期胃癌治療已經取得突破性進展，免疫檢查點抑製劑 PD-1單抗獲批晚期胃癌三線治療，儘管免疫治療單葯療效欠佳，PD-1單抗聯合化療已成為晚期轉移性胃癌一線治療新標準。王風華教授在大會上詳細闡述了晚期轉移性胃癌的藥物治療選擇。
免疫治療
更新1：一線治療推薦增加XELOX聯合信迪利單抗（1A類證據和I級推薦）
證據來源：
全國多中心，雙盲，隨機對照研究ORIENT-16Ⅲ期臨床結果顯示，XELOX聯合信迪利單抗在所有隨機人群以及CPS ≥5人群的OS，PFS和ORR方面均取得臨床獲益。隨著免疫治療證據不斷刷新，奠定免疫聯合化療一線治療地位和新標準。
更新2：免疫聯合化療一線推薦：PD-L1 CPS評分不同，推薦級別不同（CPS≥5人群 IA類證據/I級推薦；全人群 IB類證據/II級推薦）
證據來源
①NCCN指南的借鑒
②一系列III期研究的亞組分析結果發現：不同人種之間存在差異：亞洲特別是中國人群在化療聯合免疫治療模式下，獲益更高；免疫聯合不同化療方案之間的差異：推薦氟尿嘧啶類藥物聯合奧沙利鉑的二葯聯合方案；PDL1表達不同的療效差異：PD-L1 表達增高，臨床獲益趨勢越大，PD-L1 低表達， 臨床獲益小或不太清晰。
③納入三項研究（CM649、KN062及KN590），通過KMSubtraction將這些研究中未公開的亞組數據進行重組發現，PD-L1低表達患者中，免疫聯合化療未能提供更好的生存獲益。
④Orient-16 研究和Checkmate-649 研究儘管在全人群中達成了具有統計學意義的生存獲益，但均未公布 PD-L1 CPS<5 分患者的生存受益，兩項meta分析顯示對於PD-L1表達陰性或低表達的晚期胃癌患者使用免疫治療並不改善患者的生存時間。
綜上，結合我國臨床實踐，推薦在PD-L1 CPS<5或檢測不可及時，如患者腫瘤負荷較大、體力狀況較好、需要儘快降低腫瘤負荷緩解癥狀或後續二線治療選擇有限且患者不存在免疫檢查點抑製劑禁忌症時，也可考慮 XELOX/FOLFOX聯合納武利尤單抗或XELOX 聯合信迪利單抗。
更新3：新增Her2陽性（IHC 3+或 2+且FISH+）胃癌人群一線免疫治療推薦：帕博利珠單抗 + 曲妥珠單抗 +XELOX/PF方案（IB類級證據和III級推薦）
研究證據：
基於KEYNOTE-811研究中期分析結果 ，2021年5月FDA加速批准帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和含氟嘧啶和鉑類化療一線治療不可切除或轉移性HER2陽性胃或胃食管結合部腺癌患者。該研究的不足之處在於基於FDA 的實時腫瘤學審查(RTOR)試點，該免疫聯合方案僅在美國獲批。儘管與預期一致，但ORR為74%，低於ISR試驗既往報告ORR 91%；DoR（10.6個月）與ISR研究既往報告的數據（9.4個月）相當。我們還需要PFS和OS的主要終點數據。
更新4：新增dMMR人群一線免疫治療推薦
II級推薦：帕博麗珠單抗單葯（2B類）；
III級推薦：納武利尤單抗聯合伊匹木單抗 (2B 類) ；納武利尤單抗聯合 FOLFOX/ XELOX(2B 類)；帕博利珠單抗聯合PF方案(2B類) ；其他免疫檢查點抑製劑 (3 類)
證據來源：
①錯配修復蛋白缺失(dMMR)/ 微衛星高度不穩定(MSI-H) 胃癌約佔晚期胃癌 6%，其分子分型特點、生物學行為、藥物敏感性、腫瘤微環境、治療模式及預後與 pMMR/MSS 患者存在巨大差異，主要特點為預後好、化療不敏感及免疫治療獲益明顯，因此本次更新對其進行單獨分類全程管理。
②2016年10月，FDA基於5項臨床研究（KN-012、028、016、158、和164）批准帕博利珠單抗用於非結直腸、MSI-H/dMMR腫瘤。
③對KN-059三線/061二線/062一線研究匯總分析可以發現：MSI-H胃癌患者無論治療線數均可獲得較好療效。
④前瞻性III期RCT Checkmate 649一線治療研究的MSI-H亞組分析結果也表明，nivolumab 聯合Ipilimumab 和化療聯合Nivolumab均優於單純化療，臨床實踐中可謹慎嘗試。
更新5：新增dMMR人群，二線免疫治療推薦
證據來源：
①基於中國多中心，單臂KN035-CN-006 II期研究結果，恩沃利單抗於2021.11.25被NMPA批准dMMR/MSIH適應症。
②基於一項中國多中心單臂 II期研究結果，斯魯利單抗於2022.3.24被NMPA批准dMMR/MSIH適應症）。
更新6: 胃癌三線及後線免疫治療推薦
①增加備註「如既往未經PD1/PDL1單抗治療」，納武利尤單抗單葯可考慮在三線治療中選擇，但應注意評估患者身體狀況，及潛在超進展風險以及不良反應的評估。
②表格中刪除帕博麗珠單抗推薦：默沙東宣布自願撤回一項在美國加速批准的 Keytruda 適應症，用於治療在二線及後線治療後進展的 PD-L1 陽性局部晚期或轉移性胃及胃食管交界處腺癌。
③注釋內容增加 CLDN18.2 CAR-T 三線免疫治療數據。
更新7：三線免疫治療以注釋形式增加CLDN18.2 CAR-T細胞免疫治療
證據來源：基於CT041研究結果
Claudin18.2作為一個泛癌種的靶點，在多種上皮細胞腫瘤中廣泛表達，尤其在約40-80%的胃 癌患者中等或高表達，使其成為開發實體瘤免疫療法的理想靶點。在一項研究者發起的I期研 究中，納入 28 例Claudin18.2 陽性的胃癌患者接受了 CART 細胞治療，ORR 達到 57.1%。在 18 例既往 2 線治療失敗的胃癌患者中，ORR 高達 61.1%，中位 PFS 和 OS 分別為 5.4 個月和 9.5 個月，較現有二線治療獲得明顯改善。目前有單抗類、雙特異抗體類、ADC 類和 CAR-T 類藥物布局 Claudin18.2 晚期胃癌，鼓勵患者參加臨床研究。
抗血管生成治療
更新8: 胃癌二線治療增加雷莫盧單抗聯合紫杉醇（1A類證據和I級推薦）
證據來源：
①基於REGARD 研究和RAINBOW 研究結果，2014年雷莫西尤單抗被FDA批准晚期胃癌二線治療。
②基於RAINBOW-Asia試驗研究結果，2022年3月雷莫西尤單抗被NPMA批准晚期胃癌二線治療，研究發現雷莫西尤單抗+紫杉醇二線治療以中國人群為主的晚期胃癌患者具有顯著PFS獲益，OS獲益與全球總體人群一致。
抗Her2治療增加ADC類藥物選擇
更新9 ：Her2陽性胃癌三線及後線治療推薦維迪西妥單抗（表格中2A 類證據和II級推薦）
證據來源：
基於RC48-C008研究結果，2021年6月NMPA批准其用於至少接受過2種系統化療的HER2陽性（ Her2陽性 IHC 3+ 或 2+) 局部晚期或轉移性胃癌治療。
更新10：Her2陽性胃癌三線及後線治療推薦T-DXd（注釋中說明）
研究證據：
前瞻性隨機對照DESTINY-Gastric01研究結果表明，主要終點ORR T-DXd顯著優於臨床醫生選擇的化療。基於這一數據，2021年1月 FDA 批准其用於既往接受過曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉移性 HER2 陽性胃癌患者。T-DXd尚未在中國上市。
總結
在2021年胃癌指南基礎上，2022版胃癌指南融合了國內外最新的臨床研究進展，其中我國自主研發和基於中國人群的研究數據獲得成功並獲批適應症。分子靶向藥物的治療進展可圈可點，抗Her-2 ADC藥物重新定義了Her-2陽性人群，並打開了治療新格局。晚期胃癌一線治療全面進入免疫聯合治療時代，治療不斷優化中，同時也也面臨一定的思考及挑戰：比如不同PD-1單抗與不同化療方案的選擇、全程管理下免疫治療合理布局、免疫聯合化療相關不良反應管理等等。免疫治療療效有待進一步提升並惠及更多有效人群，期待臨床研究進行更多探索，包括精準免疫治療以及後PD-1單抗的新免疫治療策略等。
專家簡介
王風華
中山大學腫瘤防治中心 腫瘤內科 主任醫師，主診教授，博士
中國臨床腫瘤協會胃癌專業委員會常委兼秘書；
中國臨床腫瘤協會胰腺癌專業委員會委員
中國抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會常委兼青委主委
中國抗癌協會腫瘤支持專業委員會副主委；
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員；
中國抗癌協會胃癌專業委員會內科學組委員；
廣東省抗癌協會腫瘤靶向治療專業委員會候任主委
廣東省抗癌協會胰腺癌專業委員會副主委
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