早在冷戰時期，隨著反艦導彈的快速發展，美國海軍認識到，想要把航母的裝甲提升到不被擊穿是不切實際的。因此，新一代尼米茲級航母級採用重點防護思想，也就是首先保證機庫、彈藥、動力等要害部位不被擊穿，次要部分通過合理的水密艙設計來減小傷害。
由於99%的現代反艦導彈都是採用低空突防、水線命中的方式攻擊艦艇，因此尼米茲級的水線防護可謂無以復加，其水線位置設置了2-3米的連續裝甲帶，平均厚度為203mm，同等厚度的防禦能力為普通鋼材的兩倍，彈藥庫、動力區等要害部位達550mm，如此強悍的防護能力基本可以免疫現在的大部分反艦導彈，就拿大名鼎鼎的俄羅斯「花崗岩」反艦導彈來說，2.5馬赫的突防速度配合750公斤的半穿甲戰鬥部，可以擊穿500mm厚的裝甲，可謂當今反艦導彈之最。
不過，要把航母所有部位加強到不被擊穿是不可能的，因此為了保護那些薄弱部位，尼米茲級採用多層裝甲間隙防護原理，其水線以下兩側各有4道縱向隔艙壁以及23到間隔12米的橫向隔倉壁，組成八層共2000多個水密隔艙。由於反艦導彈的戰鬥部大都是破甲彈頭，破甲彈的「涓涓細流」基本無效，通過對於航母的水下防護，尼米茲級設計時的防雷指標就達到了驚人的1000公斤，其單側防雷隔艙從「小鷹級」的6道提高到9道，目前各國普遍裝備的533mm重型魚雷，裝藥量通常在500公斤左右，面對尼米茲級1000公斤的防護水平，基本是隔靴搔癢。
當然，尼米茲級的防護也不是萬無一失的，相對於水面和水下近乎變態的防護能力，其水平裝甲就顯得異常可憐，為了防止水平裝甲過厚而造成重心不穩，尼米茲級的水平甲板只有50mm，如此薄弱的防護在受到攻擊時幾乎是裸奔的存在。1967年美軍福萊斯特號航母由於火箭彈誤炸引起甲板大爆炸，將50mm厚的甲板炸出數個大洞，這次事故讓福萊斯特號整整半年完全喪失了戰鬥力。由於飛行甲板承擔了最重要的航空作業能力，上面集中了艦島、彈射器、助降系統等關鍵設施，一旦受到攻擊，就能讓航母迅速喪失作戰能力。這也是為什麼中國要大力發展東風21D和東風26，這種可進行灌頂攻擊的反艦彈道導彈，畢竟從天而降的掌法還是殺敵正途。
不過雖然理論上通過攻擊飛行甲板的確可以重創航母，但要擊沉幾乎是不可能的，因為擊沉航母必須攻擊水線和水下部分，造成大量進水，但就像前面說的，在尼米茲級航母變態的水線和水下防護能力面前，任何所謂航母殺手都只能是自嗨的玩具。比如在上世紀，中國從俄羅斯引進的現代級驅逐艦，特別是其裝備的所謂航母殺手「日炙」反艦導彈，最大的作用或許只能是那個年代激勵士氣的精神存在。
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