乳腺癌與甲狀腺癌雙原發的臨床特徵及預後

本文來源：中華腫瘤雜誌, 2021,43(12) : 1287-1291. 本文引用：翟潔, 孔祥溢, 方儀, 等. 乳腺癌與甲狀腺癌雙原發的臨床特徵及預後 [J] .

摘要

目的探討乳腺癌甲狀腺癌雙原發患者的臨床特徵和預後。方法回顧性收集2001—2020年於中國醫學科學院腫瘤醫院確診乳腺癌甲狀腺癌雙原發癌患者的臨床病理資料，生存分析採用Kaplan-Meier法，多因素分析採用Cox風險回歸模型。結果全組98例患者均為女性，第一腫瘤確診年齡為26~72歲，中位年齡47歲。乳腺癌再發甲狀腺癌(乳甲)組18例，甲狀腺癌再髮乳腺癌(甲乳)組60例，乳腺癌及甲狀腺癌同時發生(二者確診時間間隔在3個月內，同時)組20例。乳甲組、甲乳組和同時組患者乳腺癌病理分級、乳腺癌術後是否放療、是否合併其他腫瘤差異均有統計學意義(均P<0.05)。全組98例患者中，複發轉移14例，死亡7例，因腫瘤原因死亡患者均為甲狀腺癌再髮乳腺癌者。乳甲組、甲乳組和同時組患者的死亡及複發轉移情況差異無統計學意義(均P>0.05)。單因素分析顯示，乳腺癌分期、雌激素受體(ER)與總生存有關(均P<0.05)，乳腺癌家族史、乳腺癌分期、ER與無複發轉移有關(均P<0.05)。多因素分析顯示，乳腺癌家族史、ER陽性、腫瘤確診順序(甲狀腺癌再髮乳腺癌)是無複發轉移的獨立影響因素(均P<0.05)。結論乳腺癌甲狀腺癌雙原發癌患者中，ER陰性為預後獨立不良影響因素。

多原發癌是指同一個體同時或者先後發生兩種及以上原發惡性腫瘤。根據多種腫瘤發生的時間順序分為同時性多原發癌和異時性多原發癌。近年來，多原發癌患者逐漸增多，其中，乳腺癌合併甲狀腺癌較為常見且發生率逐漸增加。有研究顯示，第一原發癌為甲狀腺癌時，最常見的第二原發癌為乳腺癌；同樣，甲狀腺癌也是乳腺癌再發第二腫瘤中最為常見的惡性腫瘤[1]。既往單中心研究曾報道，乳腺癌甲狀腺癌雙原發癌患者中，不同腫瘤時序可能有不同的機制[2]。為進一步明確乳腺癌與甲狀腺癌雙原發癌患者的臨床病理特徵和預後，比較不同腫瘤時序之間病理特徵的差異，本研究中，我們回顧性分析了中國醫學科學院腫瘤醫院乳腺癌和甲狀腺癌雙原發患者的臨床病理資料，現報道如下。

資料與方法1．臨床資料：選取2001年1月1日至2020年12月31日於我院確診為乳腺癌和甲狀腺癌或合併其他原發癌的98例患者。根據腫瘤發生時間，將患者分為(1)乳腺癌再發甲狀腺癌(乳甲)組；(2)甲狀腺癌再髮乳腺癌(甲乳)組；(3)乳腺癌及甲狀腺癌同時發生(二者確診時間間隔在3個月內，同時)組。所有患者均行根治性甲狀腺癌切除和乳腺癌根治性手術，術後根據病理情況決定是否輔以131I核素治療或輔助化療、放射治療、內分泌治療和靶向治療。2．基線資料收集與隨訪：(1)收集患者基線資料如年齡、性別、婚姻狀況、孕產情況、絕經狀態、吸煙、飲酒、家族史、確診日期、手術日期、治療方式、甲狀腺功能、腫瘤分期(乳腺癌分期及甲狀腺癌分期均採用美國癌症聯合委員會第8版分期系統)、病理類型、雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)和Ki-67狀態等。採用電話方式隨訪，收集患者複發轉移及生存信息，隨訪截至2021年1月31日，隨訪8~352個月，中位隨訪時間108個月。全組98例患者中，失訪4例，失訪率為4.1%。3．統計學分析：採用SPSS 24.0軟體進行統計學分析。呈正態分布的計量資料的比較採用t檢驗，計數資料的比較採用χ2或Fisher精確檢驗，生存分析採用Kaplan-Meier法(Log rank或Breslow檢驗)，多因素分析採用Cox風險回歸模型。所有檢驗均為雙側檢驗，檢驗水準α＝0.05。

結　果

1．臨床病理特徵：

全組98例患者均為女性，乳甲組18例(18.4%)、甲乳組60例(61.2%)，同時組20例(20.4%)；第一腫瘤確診年齡為26~72歲，中位年齡47歲。雙側乳腺癌患者10例，≥3種原發惡性腫瘤患者為14例，其中其他惡性腫瘤包括肺癌8例，卵巢癌2例，子宮內膜癌1例，結腸癌1例，未成熟畸胎瘤1例，內胚竇瘤1例，淋巴瘤1例，乳腺纖維肉瘤1例。全組患者中，6例存在乳腺癌易感基因突變。乳甲組腫瘤發生的間隔時間為4~255個月，中位間隔時間為36.5個月；甲乳組腫瘤發生的間隔時間為4~338個月，中位間隔時間為41.5個月。全組患者臨床病理特徵見表1。

乳甲組、甲乳組和同時組患者乳腺癌病理分級、乳腺癌術後是否放療、是否合併其他腫瘤差異均有統計學意義(均P<0.05，表1)。乳甲組比甲乳組和同時組均有更多患者合併其他惡性腫瘤(均P<0.05)，甲乳組與同時組患其他腫瘤差異無統計學意義(P>0.05)。兩兩比較採用Bonferroni法調整α水平為0.016 7，乳甲組與同時組之間乳腺癌術後放療情況差異有統計學意義(P＝0.007)，甲乳組與同時組之間乳腺癌術後放療情況差異有統計學意義(P<0.001)，但是乳甲組與甲乳組之間差異無統計學意義(P＝0.284)。

2．預後分析：全組98例患者中，複發轉移14例，其中2例為甲狀腺癌複發轉移，12例為乳腺癌複發轉移；死亡7例，其中，因乳腺癌轉移死亡2例，甲狀腺癌轉移死亡2例，合併原發性肺癌轉移死亡1例，非腫瘤原因死亡2例。因腫瘤原因死亡患者均為甲狀腺癌再髮乳腺癌者。乳甲組、甲乳組和同時組患者的死亡及複發轉移情況差異無統計學意義(均P>0.05)。

3．影響因素分析：單因素分析顯示，乳腺癌分期、ER與總生存有關(均P<0.05)，乳腺癌家族史、乳腺癌分期、ER與無複發轉移有關(均P<0.05)，乳腺癌家族史、ER、PR狀態與甲狀腺癌特異性無複發轉移有關(均P<0.05)，乳腺癌分期與乳腺癌特異性無複發轉移有關(P<0.001，表2)。

Cox多因素分析顯示，乳腺癌家族史、ER陽性、腫瘤確診順序是無複發轉移的獨立影響因素(均P<0.05)。有乳腺癌家族史患者複發轉移風險更高(HR＝13.793，95% CI為2.899~65.614，P＝0.001)；與ER陰性患者比較，ER陽性患者複發轉移風險低(HR＝0.121，95% CI為0.029~0.505，P＝0.004)；從腫瘤確診順序來看，與同時發生組相比，甲乳組患者複發轉移風險更低(HR＝0.107，95% CI為0.203~0.506，P＝0.005)，乳甲組與同時組的差別無統計學意義(P＝0.107，表3)。乳腺癌特異性複發轉移Cox多因素分析顯示，乳腺癌家族史、ER、腫瘤確診順序是影響雙原發癌患者乳腺癌複發轉移的獨立影響因素(均P<0.05)。有乳腺癌家族史患者複發轉移風險更高(HR＝9.017，95% CI為1.742~46.680，P＝0.009)；與ER陰性患者比較，ER陽性患者複發轉移風險低(P＝0.030)；從腫瘤確診順序來看，與同時組相比，甲乳組患者複發轉移風險更低(HR＝0.095，95% CI為0.019~0.467，P＝0.004，表4)。

討　論近年來，乳腺癌的發病率增長較快。2020年乳腺癌超過肺癌，成為我國及全球發病率最高的惡性腫瘤[3]。在多原發癌患者中，乳腺癌合併甲狀腺癌最為常見[4,5]。甲狀腺和乳腺均與激素有關，內分泌系統的變化與甲狀腺腫瘤和乳腺腫瘤的發生密切相關。有研究顯示，乳腺癌家族史、ER狀態、PR狀態、甲狀腺激素3等與甲狀腺和乳腺腫瘤的發生有關[6,7,8]，但相關研究報道較少，樣本量較小，大樣本研究局限於對美國監測、流行病學和最終結果資料庫的探索分析，所獲臨床及病理資料有限，對不同時序的乳腺癌和甲狀腺癌雙原發癌的報道也較少。Zhang等[9]對比分析91例乳腺癌再發甲狀腺癌患者及117例甲狀腺癌再髮乳腺癌患者，結果顯示，兩次腫瘤確診間隔時間乳腺癌再發甲狀腺癌組短於甲狀腺癌再髮乳腺癌組，與本文研究結果一致。本研究98例患者中，ER陽性81例，與既往研究結果一致，ER陽性與生存及複發轉移有關，也為複發轉移的獨立影響因素[7,8]。這可能與ER在雙原發癌患者中的代謝方式有關[10,11]。有研究顯示，在乳腺癌再發甲狀腺癌患者中，ER在乳腺癌和甲狀腺癌中的表達差異顯著，ER在乳腺癌再發甲狀腺癌與單發甲狀腺癌患者中表達差異無統計學意義[12]。ER與PR在合併甲狀腺癌的乳腺癌患者中的表達高於單髮乳腺癌患者[8]，說明ER可能與甲狀腺癌的發病密切相關。ER在乳腺癌中的作用機制研究較為成熟，然而關於ER在甲狀腺癌發病機制中的作用研究較為罕見。有研究顯示，雌激素可以促進甲狀腺癌細胞增殖，同時伴隨ERK1/2相關通路中Bcl-2蛋白水平升高及Bax蛋白水平降低，敲除ERα可減弱雌激素2(estrogen 2, E2)介導的Bcl-2和pERK1/2的表達，而敲除ERβ可增強E2介導的Bcl-2和pERK1/2的表達[11]，因此，ERα跟ERβ的不均衡可能是導致甲狀腺癌發生的原因之一。ER在乳腺癌甲狀腺癌雙原發中所起的作用及具體機制仍未明確。既往對不同時序的乳腺癌甲狀腺癌雙原發研究顯示，同時性雙原發癌比異時性雙原發癌預後差，且同時性雙原發癌為無複發生存的獨立影響因素[2]。本研究顯示，與同時組患者比較，甲乳組患者的複發轉移風險更低，甲乳組也是無複發生存的獨立影響因素，這種差異可能與研究的樣本量差異有關。本研究存在局限性。首先，本研究中樣本量相對國外大規模資料庫較小，且部分患者信息缺失，原因為乳腺癌合併甲狀腺癌雙原發患者相較單發腫瘤患者較少。本研究中，我們統計了2001—2020年我院確診的任何一種腫瘤的所有雙原發癌患者，部分患者第一腫瘤確診時間較早，未能獲取相關臨床資料。但與國內其他中心的報道比較，本研究病例數多，且本結果顯示，乳甲組有更多患者合併了第三種原發癌，既往研究中無相關報道。其次，因無法確定腫瘤的發生時序，本研究中的腫瘤時序為兩種腫瘤確診時序，可能與發生時序不盡一致。本研究僅對臨床及病理資料進行了回顧性分析，後續可根據本研究結果聯合其他醫療中心資料進行多中心前瞻性研究，納入更多病例，對乳腺癌組織、甲狀腺癌組織從分子表觀遺傳學角度進行研究，探討其機制和規律，為雙原發癌患者提供更多的治療選擇。單髮乳腺癌(尤其是ER陽性的單髮乳腺癌患者)或單發甲狀腺癌患者，複查時需定期分別檢查甲狀腺或者乳腺。此外，乳腺癌與甲狀腺癌雙原發癌患者在複查時應著重於全身檢查，警惕第三原發惡性腫瘤的出現。綜上所述，乳腺癌家族史、ER陽性、腫瘤確診順序是乳腺癌甲狀腺癌雙原發癌複發轉移的獨立影響因素，ER陽性在雙原發癌的發生及預後中起重要作用，但其具體機制尚需進一步研究。