重視和正確認識HPV疫苗的安全性

預防、篩查和治療是惡性腫瘤的三級防治體系。高危型HPV持續感染是子宮頸癌前病變和子宮頸癌的主要病因。美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)分別於2006、2009、2014年批准了HPV預防性疫苗四價HPV疫苗(即 Gardasil)、二價HPV疫苗(即Cervarix)和九價HPV疫苗(即Gardasil 9)在美國上市，子宮頸癌由此成為第1個進入一級防治的惡性腫瘤。中國食品藥品監督管理局(China Food and Drug Administration,CFDA)分別於2016、2017年批准了二價和四價HPV疫苗以及於2018年有條件批准了九價HPV疫苗在我國上市。隨著HPV疫苗的廣泛應用，勢必將大幅降低子宮頸癌的發生率。臨床醫師在進行HPV疫苗相關諮詢、宣教、應用、科普時,除了正面的宣傳外，應重視和正確認識HPV疫苗接種後可能出現的不良事件和副反應，才能保障接種者的安全。

疫苗的不良事件，是指在疫苗接種過程中或接種後出現的不良臨床事件，不一定與疫苗接種有因果關係。涉及以下任一結局的不良事件被定義為嚴重不良事件，包括死亡、危及生命、持續或顯著的殘疾或喪失工作能力、先天性異常或出生缺陷、住院治療或延長現有住院時間。而疫苗的不良反應，則是指經過充分調查並經專家認定與疫苗接種存在明確因果關係的不良事件。疫苗的副反應，通常是指輕度的不良反應，是可預見的、與劑量相關的毒副作用。HPV疫苗接種後的副反應包括局部紅腫疼痛以及發熱、頭疼、疲憊、噁心、肌肉關節疼痛。其中，最常見的副反應是局部紅腫,持續1~2d, 通常很輕微,可自行緩解。

一、HPV疫苗的安全性評估

疫苗的安全性評估分為兩個階段，一是上市前的安全性論證，二是獲批後的安全性監測。

3種HPV疫苗在上市前，均經過了嚴格的臨床試驗論證。四價疫苗的研究對象覆蓋了29000例女性和男性，二價疫苗覆蓋了30000例女性，九價疫苗覆蓋了15000例女性和男性，結果表明，3種HPV疫苗均安全有效。

3種HPV疫苗獲批後，美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention , CDC)和FDA繼續監測疫苗接種後可能出現的新的或罕見的問題。美國CDC使用的三大疫苗安全監測系統，包括疫苗不良事件報告系統(the Vaccine Adverse Effect Reporting System, VAERS)、疫苗安全數據鏈(the Vaccine Safety Datalink ,VSD)和臨床免疫接種安全評估網路(the Clinical Immunization Safety Assessment network ,CISA network)。

各國都有安全監測和不良事件報告體系，不良事件報告來自於公眾、衛生機構和疫苗製造商的上報。由於報告偏差、數據質量和完整性不一致、缺乏未接種疫苗的對照組比較等原因，監測數據存在局限性。衛生防疫部門收到不良事件報告後，組織專家對病例進行回顧、審核，以明確疫苗接種與不良事件之間是否存在因果關係。

二、HPV疫苗的常見不良反應

1. 局部副反應：紅腫與疼痛是HPV疫苗最常見的局部副反應。HPV疫苗獲批前的隨機對照臨床試驗表明，四價疫苗局部疼痛的發生率為84%，高於生理鹽水對照組（49%）和鋁劑對照組（75%）。在1106例年齡為18~45 歲女性的臨床試驗中，局部疼痛、皮膚髮紅和腫脹在二價疫苗價疫苗中的發生率分別為92.9%、44.3%和36.5%，在四價疫苗中分別為71.6%、25.6%和21.8%，二價疫苗局部副反應的發生率高於四價疫苗，所有接種二價或四價疫苗的女性中嚴重局部疼痛的發生率約為6%。九價疫苗局部副反應的發生率略高於四價疫苗（分別為90.7%、84.9%）。9~15歲的青少年中，女性接種者局部副反應的發生率高於男性。

2. 全身副反應：HPV疫苗的全身副反應包括發熱、頭痛、頭暈肌肉關節痛、胃腸道癥狀(噁心、嘔吐、腹痛)，多為輕度，而且都是自限性的。四價HPV疫苗獲批前的臨床試驗中，其全身副反應的發生率>10%，且僅發熱的發生率高於安慰劑對照組(分別為10.1%、8.4%)，其他的輕度全身副反應的發生率與對照組比較相差均<0.5%；二價和四價疫苗全身副反應的發生率相仿，但疲勞(分別為49.8%、39.8%)和肌肉痛(分別為27.6%、19.6%)在二價疫苗中更常見。九價和四價疫苗全身副反應的發生率相仿。

和許多其他疫苗一樣，HPV疫苗接種後也可能出現暈厥。為了防止暈厥導致的傷害，接種疫苗時接種者應躺著或坐著，接種後觀察15min才能離開。鑒於暈厥是迄今為止發現的唯一1個安全風險信號(即不良事件的數量超過預期值)，美國FDA修訂了四價HPV疫苗的接種指南，建議醫師做好防止暈厥導致的跌倒和受傷的準備。美國CDC也將此建議納入HPV疫苗的推薦指南。

三、HPV疫苗接種後的新發慢性疾病

HPV疫苗獲批前的臨床試驗表明，嚴重不良事件和新發慢性疾病的發生率在HPV疫苗組和安慰劑對照組之間沒有顯著差異。HPV疫苗上市後，陸續收到一些接種後新發慢性疾病的不良事件報告，其中包括自身免疫性疾病。一方面，WHO稱以人群安全監測數據為基礎的高質量研究並沒有發現證據表明接種HPV疫苗與這些新發的慢性疾病有關。而另一方面，VAERS在2006-2014年收到6~39歲女性接種任一疫苗後發生不良事件共計48852例，嚴重免疫不良事件(包括胃腸炎、類風濕性關節炎、血小板減少症、系統性紅斑狼瘡、血管炎、脫髮、中樞神經系統脫髓鞘疾病、卵巢損傷和腸易激綜合征)的發生率，四價HPV疫苗接種者明顯高於其他疫苗接種者。因此，需要更多的研究來揭示HPV疫苗與新發慢性疾病(包括自身免疫性疾病等)的關係。以下是目前最受公眾關注的HPV疫苗接種後的5種新發慢性疾病。

1. 慢性區域疼痛綜合征：慢性區域疼痛綜合征(chronic regional pain syndrome，CRPS)罕見，表現為肢體受傷後，上下肢、手足出現持續性疼痛,常伴有受累部位的腫脹、皮膚色素減退和運動功能受損。2013年，日本報道了40例青少年女性接種二價HPV疫苗後出現了周圍交感神經功能紊亂，其中18例符合CRPS的診斷，導致日本政府暫停對HPV疫苗接種的推薦，並持續至今。

Huygen等收集了17例二價HPV疫苗接種後發生CRPS的病例，其中10例來自日本(發生率為0.14/10萬劑)、7例來自英國(發生率為0.08/10萬劑)，採用已經公布的背景發生率進行觀察和預期的對此分析，對安全性監測情況和文獻進行系統性回顧，數據定量分析沒有發現CRPS與二價HPV疫苗接種之間存在聯繫，CRPS的實際發生率顯著低於預期值。除了HPV疫苗外，其他疫苗接種後也有CRPS的報道，推測可能是注射操作的微小創傷所致。2006年6月--2015年8月，美國接種HPV疫苗8000多萬劑，VAERS收到22例出現CRPS的報告，其中四價疫苗21例、二價疫苗1例。2014年12月1日一2017年12月31日，VAERS僅收到1例九價疫苗接種後出現CRPS的報告，而且由於信息不完整，該例診斷不明確，只是疑診CRPS。因此，無論HPV疫苗接種與CRPS之間是否存在因果關係，目前的數據都表明該不良事件的發生率極低。2015年11月，歐洲藥品委員會(Europen Medicines Agency ,EMA)對年輕女性接種HPV疫苗後發生CRPS的情況進行了詳細的回顧，沒有證據表明HPV疫苗接種與CRPS之間存在因果關係。

2. 格林-巴利綜合征：格林-巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome, GBS)是1種罕見的神經脫髓鞘疾病，患者的免疫系統破壞了自身的神經細胞，導致肌力減弱甚至癱瘓，多數患者可痊癒，但有部分患者神經系統長時間受損。2006年8月一2015年12月，美國9~26歲的男性和女性共接種了2773185劑四價HPV疫苗，VSD僅收到1例男性接種後出現GBS的報告。2014年12月1日一2017年12月31日，美國共接種2900萬劑九價HPV疫苗，VAERS收到4例GBS的報告，VSD未收到相關報告。對二價HPV疫苗上市後4年的安全監測數據進行系統性回顧，沒有發現疫苗接種與免疫相關疾病有必然聯繫，GBS的發生率在人群的預期範圍內。英國的研究也表明，12-18歲女性接種HPV疫苗並不增加GBS的風險。由此可見，HPV疫苗接種後發生GBS的風險極低。

3. 體位性心動過速綜合征：體位性心動過速綜合征(postural orthostatic tachyeardia syndrome,POTS)是指體位在轉為直立時，心率迅速加快，常伴有頭暈或暈厥，病因不明。各國監測機構都收到過HPV疫苗接種後出現POTS的報告,但不能從單個病例報告或是小宗的缺乏對比的病例研究推導出兩者之間存在因果關係。2006年6月-2015年8月，美國接種了8000多萬劑HPV疫苗，VAERS收到29例出現POTS的報告，對不良事件進行回顧性分析，沒有發現異常或意外的情況，不構成安全問題。2014年12月1日--2017年12月31日，美國接種了2900萬劑九價HPV疫苗，VAERS收到17例出現POTS的報告，其中只有6例全部或部分符合POTS的診斷。2015年11月，EMA對年輕女性接種HPV疫苗後發生POTS的情況進行了詳細的回顧性分析，並沒有證據表明疫苗接種與POTS之間存在因果關係。

4.肌痛性腦脊髓炎-慢性疲勞綜合征：肌痛性腦脊髓炎(myalgic encephalomyelitis, ME)-慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome,CFS)是1種複雜的致殘性疾病，患者疲勞感嚴重，休息後無明顯改善。2006年6月--2015年8月，美國接種了8000多萬劑四價HPV疫苗，VAERS收到20例出現ME-CFS的報告。CDC對不良事件進行回顧性分析，沒有發現異常或意外的情況。挪威公共衛生研究所2017年發布的的報告指出，2009-2014 年通過挪威國家免疫計劃接種HPV疫苗的女性罹患ME-CFS的風險並未增加。

5.卵巢早衰：HPV疫苗獲批前的臨床試驗表明，HPV疫苗組和安慰劑對照組女性的閉經情況無顯著差異，也無出現卵巢早衰(prematureovarian insuficieney,POI)的報道。從HPV疫苗獲批到2017年12月31日，VAERS共收到3例接種九價HPV疫苗後出現POI的報告，皆為不實數據。從獲批到2017年12月31日，VAERS共收到17例接種四價HPV疫苗後出現POI的報告，15份為不實數據，2份確診為POI，但回顧性分析後發現疫苗導致POI的證據很不確切。有報道推測，可能是HPV疫苗的免疫源性物質、含鋁佐劑導致的毒性作用或是誘導的免疫反應破壞了卵巢從而導致POI，但具體機制不明。病例報告也不能推導HPV疫苗與POI之間存在因果關係，但應引起關注，有助於未來類似情況的識別和處理。

四、HPV疫苗的嚴重不良事件

HPV疫苗獲批前的臨床試驗中，四價和二價疫苗未發現嚴重不良事件，九價疫苗的發生率低於0.1%。截止2017年12月，VAERS收到的不良事件報告中，四價、二價和九價HPV疫苗的嚴重不良事件的發生率分別為3.2/10萬劑、1.4/10萬劑和0.7/10萬劑。

2014年12月1日-2017年12月31日，美國接種了2900萬劑九價HPV疫苗，VAERS收到7例死亡報告，其中2例確認死亡，其餘皆為不實數據。2006年6月--2015年8月，美國接種了8000萬劑HPV疫苗，VAERS收到四價疫苗接種後死亡的報告117例，其中51例確認死亡。CDC對每個死亡病例進行了仔細調查，沒有證據表明接種HPV疫苗與死亡之間存在因果關係。美國VSD開展了1項研究，評估所有疫苗接種後30d內的死亡情況，發現76例在疫苗接種後30d內死亡，其中四價HPV疫苗接種後死亡13例，包括9例死於意外事故、他殺或自殺等外部原因，另4例中2例與疫苗無關、2例沒有足夠的證據來證實或除外因疫苗導致的死亡。將疫苗接種後的死亡率與美國全國範圍內所有原因導致的死亡率進行比較，結果發現，疫苗接種後的30d內死亡風險沒有增加；臨床檢查也沒有發現疫苗接種與死亡之間存在因果關係。

五、HPV疫苗與妊娠

因為缺乏高質量的對照研究，HPV疫苗沒有被批准推薦給孕婦接種。然而，確實有一些孕婦因為不知道自己已經妊娠而接種了HPV疫苗。隨訪這些孕婦接種HPV疫苗後的妊娠結局，發現自然流產、死產、出生缺陷、小於胎齡兒、低出生體重兒、早產等不良妊娠結局的風險與未接種HPV疫苗的孕婦相比無顯著差異。因此，即使接種了HPV疫苗後才得知妊娠的女性，也無需恐慌。

六、小結

全球疫苗安全諮詢委員會(Global Advisory Comnittee on Vaccine Safety ,GACVS)是1個獨立的臨床和科學專業諮詢機構，為WHO提供關於疫苗安全問題的科學嚴謹的建議，覆蓋包括HPV疫苗在內的多個疫苗領域。GACVS先後在2007、2008、2009 、2013、2014和2015年對HPV疫苗的安全性進行審核、評估。之後，對來自美國、澳大利亞、日本等國家和疫苗製造商提供的安全監測數據進行了系統性回顧分析，並於2017年最新發布的文件中再次確認了3種HPV疫苗的安全性。同時指出，如果僅憑不可靠的證據就作出停止推薦使用HPV疫苗的決策會嚴重損害公眾的健康。

綜上所述，目前接種HPV疫苗是安全的，輕微的副反應可能無法避免，但都是自限性的。新發慢性疾病的發生率極低，尚無證據表明與HPV疫苗有明確關聯，但應引起重視,需繼續監測、進一步研究。HPV疫苗的安全監測非常重要，收到不良事件報告後要仔細審核、甄別，確認是否存在異常或意外情況；對監測數據要深入分析，鑒別疫苗接種與不良事件之間是否存在因果關係。這樣才能更好地識別和處理同類和新發的不良事件，最大程度地保障接種者的安全。

文章摘自陳飛、呂嬿等.重視和正確認識HPV疫苗的安全性.中國婦產科雜誌,2019年4月第54卷第4期.