破除迷霧！揭開嬰兒致命性呼吸道合胞病毒病的神秘面紗

撰文 | 小黑背鷗

責編 | 翊竑

呼吸道合胞病毒 (Respiratory syncytial virus, RSV) ，也稱為人類呼吸道合胞病毒（hRSV），是一種非常常見的負義單鏈RNA病毒，由於受RSV感染的細胞會融合在一起形成稱為合胞體的大細胞結構，呼吸道合胞病毒因此得名。

RSV感染是全球嬰幼兒住院的主要原因之一【1】，僅2015年，就有11,000名5歲以下兒童死於呼吸道合胞病毒感染， 其傳染性、複發性極強，即使嬰幼兒得到治癒，在以後的生活中也極易再次感染。RSV主要通過飛沫的方式進行傳播，這使得其容易在社區和醫院環境中引起爆發性感染，對公眾健康以及社會穩定造成極大威脅。

儘管目前我們可以通過加強RSV病毒檢測、勤洗手以及避免密切接觸感染者等常規流行病措施對RSV的爆發進行預防，但目前尚沒有針對RSV的疫苗。近年來，隨著新型免疫策略、疫苗構建的新方法、以及RSV中和抗原表徵等新技術的出現，研究人員對RSV疫苗的開發產生了極大的興趣。

RSV疫苗的開發過程是充滿曲折的，在上世紀六十年代的美國，當研究人員為受試的嬰兒接種了一種新型抗RSV的福爾馬林滅活疫苗（Formalin-inactivated vaccine against RSV, FIRSV）後，他們卻感染了一種不典型的、增強型的RSV疾病（Enhanced RSV disease , ERD）。ERD所導致的嬰兒住院率高達80%，有兩位嬰兒因接種RSV疫苗而感染ERD最終導致死亡，這些事件的發生使得RSV疫苗的開發幾乎停滯【2,3】。

針對RSV候選疫苗進行甄別、檢驗以確定疫苗安全性的過程是重要且必要的，鑒於嬰兒因RSV疫苗導致ERD感染的致死病例資料十分有限，為推進RSV疫苗的相關研究，近日，來自美國路易斯安那州杜蘭大學Dr. Kolls 團隊在 Science Translational Medicine 期刊發表文章（題：Fatal enhanced respiratory syncytial virus disease in toddlers），該研究揭示了致死性疾病ERD在臨床表徵、免疫病理及轉錄調節各方面的具體特徵，這對於我們在總體上理解RSV病原體-增強性疾病來講具有重要意義。

研究人員首先將1967年1月死於ERD的兩名男嬰與25名死於野生型RSV（wtRSV）感染的嬰兒的臨床表徵進行比較與分析，並發現：

1. 2例ERD患兒年齡明顯大於wtRSV感染病組；

2. ERD患兒均無先天性心臟性或合併症，但統計數據顯示wtRSV患兒的先天性危險因素卻是常見的，在25名wtRSV患兒中有先天性心臟病(3 / 25)、早產(7 / 24)以及唐氏綜合征(1 / 25)；

3. ERD患兒白細胞計數升高、中性粒細胞計數升高，但截然相反的是WtRSV患兒中性粒細胞卻顯著減少 (減少率約為27%)；

表1 嬰兒感染致死性ERD病症與wtRSV病症的臨床表現對比

有關嗜中性粒細胞與嗜酸性粒細胞作為ERD生物標誌物的特異性已經爭論了幾十年，研究人員將兩名患有ERD的嬰兒的肺組織切片與一名受wtRSV感染並同時患有先天性心臟病的幼兒的肺組織切片進行了比較，並有如下發現：

1. ERD患兒的肺組織切片中發現瀰漫性肺泡實變、強烈的透壁細支氣管炎症，同時腔內充滿細胞和顆粒碎片。相反，wtRSV感染與炎症反應相關，炎症反應主要集中於細支氣管，且主要發生於細支氣管壁的肌下腔室

2. ERD所導致的細支氣管炎性浸潤以嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞為主，伴有單核細胞混合。與此截然相反的是，在wtRSV感染所導致的病症中，巨噬細胞和淋巴細胞佔主導，而中性粒細胞在炎症反應中僅佔次要成分。

圖1 ERD及wtRSV的肺免疫切片

研究人員所開展的肺部組織的免疫切片實驗所帶來的發現同之前報道的wtRSV的組織病理學特徵吻合且一致。緊接著，他們對經歷了ERD且年齡、性別和種族匹配的健康幼兒進行肺部轉錄譜分析，並發現兩名死於ERD的患兒的II型肺細胞轉錄本(包括表面活性蛋白SFPTA1、SFPTA2、SFPTB和SFPTC)表達嚴重缺陷，同時與離子細胞相關的基因(CFTR和FOXI1)下調，而纖毛上皮標記物FOXJ1卻上調。

圖2 死於ERD患兒與曾感染ERD但死於非肺部原因的患兒的基因表達對比熱圖

通過對RNA-Seq的結果展開分析，研究人員發現CR1、CFH、FCGR 2和C5等基因的轉錄反應明顯減弱[5,6]。此外，在ERD患兒受病毒感染期間，細胞死亡介質FASLG的表達和AREG的表達明顯增加（AREG是一種重要的肺修復介質）。結果顯示與疫苗反應增強的相關通路如表面活性蛋白以及I型干擾素（I-IFN）都呈現陽性。

總而言之，本研究總結ERD性疾病的特點如下：

1. 高燒和支氣管-單核細胞富集

2. 表面活性物質和Ⅰ型干擾素轉錄信號顯著減少

3. 肺內II型免疫反應極化，並表現為肺嗜酸性粒細胞增多，CCL 5表達增加。

4. 外周血中嗜酸性粒細胞計數或是正常的，但也有可能是無效的（作為臨床標誌物）。

ERD疾病的致命性是一場幾十年來阻礙RSV疫苗發展的悲劇，在本研究中，研究人員通過對ERD及wtRSV患兒的臨床表徵、肺組織免疫病理及轉錄組進行詳細分析，為我們展示了致命性ERD病症的全面特點。通過揭開ERD病症的重重迷霧，為世界加快安全性RSV疫苗的研發進程提供了重要的理論基礎。

原文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj7843

製版人：十一

參考文獻

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