《冠心病合理用藥指南(第2版)》特殊合併症篇：冠心病與腦卒中

本文來源：國家衛生計生委合理用藥專家委員會，中國藥師協會．《冠心病合理用藥指南（第2版）》[J]．中國醫學前沿雜誌（電子版），2018，10（6）：1-130．

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7.5.2.1.3　顱內出血處理：一旦發生顱內出血，應儘快聯合神經內科、神經外科等評估患者病情嚴重程度，由心臟科與神經科醫生共同制訂出血治療和抗栓治療方案。

（1）評估：①臨床評估：首先對患者生命體征（如意識障礙、瞳孔改變、腦神經麻痹癥狀、局灶性神經功能損害癥狀、病理征陽性等）進行評估，並藉助卒中量表評估病情嚴重程度、判斷患者預後及指導選擇治療措施。常用的量表有格拉斯哥昏迷量表（GCS）、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）及腦出血評分量表。②影像學評估：影像學檢查是腦出血診斷的重要手段。主要的影像學檢查包括CT平掃、MRI、腦血管造影檢查等。其中頭顱CT檢查是診斷早期腦出血的金標準。③出血量評估：腦CT平掃是疑似出血患者首選的影像學檢查方法，可由神經科及影像科醫生結合腦CT平掃結果判斷出血量的大小。CT掃描示血腫灶為高密度影，邊界清楚，CT值為75～80 HU；可用簡易公式估算血腫的大小[血腫量＝0.5×最大面積長軸（cm）×最大面積短軸（cm）×層面數，掃描層厚1 cm]，但對於不規則血腫病灶，此計算方法則欠準確。

（2）抗血小板藥物的管理：有關抗血小板治療藥物能否增加血腫體積、不良結局事件或影響功能恢復存在著較大爭議。薈萃分析提示，顱內出血患者使用抗血小板藥物可導致病死率增高，但並不影響功能恢復，氯吡格雷與阿司匹林聯用較單用阿司匹林者血腫體積增大更明顯，病死率也更高。輸注新鮮血小板獲益尚不明確，僅推薦用於血小板數量顯著減少的患者。

若考慮腦出血與抗血小板治療有關，應權衡出血與缺血風險，並對腦出血進行危險分層，再酌情處理：①腦出血量大，導致患者生命體征紊亂或經評估有極大死亡風險；②腦出血量較大，引發新的神經功能損傷，並極有可能導致患者殘疾；③雖然有新發腦出血，但對患者一般情況影響較小；或僅在影像學上發現新發出血，對預後影響不大。對於前2種情況，應立即停用抗血小板藥物，以穩定生命體征，降低殘疾程度，改善整體預後。對於第3種情況，若為缺血事件高風險患者，可以考慮在停葯7～10天後再考慮恢復抗血小板治療。也可根據病情適當減少抗血小板藥物的種類或劑量，並且嚴密監測出血。如果腦出血的同時還伴有消化道出血，建議停用阿司匹林。

（3）其他治療：包括外科手術治療及內科其他治療，對於手術治療，腦出血患者，幕上出血＞30 ml，幕下出血≥10 ml並具備以下任意一條，即為手術絕對指征：①腦中線結構移位＞1 cm；②腦室、腦池受壓變形或消失的，尤以環池、第四腦室更需注意；③出現雙側瞳孔不等大，瞳孔光反射遲鈍，甚至瞳孔散大、反射消失；④患者出現意識狀態轉差，如躁動不安、嗜睡、甚至昏迷。

但特別注意應在神經內科及外科醫師配合下決定治療策略。

7.5.2.1.4　冠心病患者缺血相關評估及意義：當顱內出血已控制，臨床醫師有必要明確患者缺血風險，進而進一步確定後續抗栓治療方案。表7-18對缺血相關評估的主要內容及意義做簡要歸納。

目前沒有指南明確界定，何時可以安全重啟抗血小板治療。對既往發生過出血性卒中的穩定性冠心病患者，原則上應充分評估患者顱內出血複發的危險（如腦葉出血、高齡、抗凝治療等），嚴格管理血壓（＜130/80 mmHg），並慎重選擇抗血小板藥物的種類、劑量、療程。非腦葉出血的患者可選擇單個抗血小板治療，如阿司匹林，重啟抗血小板治療的最佳時間不清楚，可考慮數天後，並嚴密監測。觀察性研究發現顱內出血患者在平均5.4個月後重新啟動抗血小板治療未增加顱內出血複發的風險。建議顱內出血穩定6個月後，可考慮重啟抗血小板治療，而腦葉出血患者應個體化處理。

7.5.2.2　冠心病合併缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發作

冠心病合併缺血性腦卒中/TIA，二者病理生理機制相似，故治療原則大體相同。以下結合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南》及冠心病相關指南重點探討冠心病合併缺血性腦卒中/TIA患者的抗血小板、抗凝治療策略。

（1）抗血小板、抗凝治療策略：①對非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防腦卒中複發及其他心血管事件的發生（Ⅰ/A）。②阿司匹林（50～325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）單葯治療均可以作為首選抗血小板藥物（Ⅰ/A）。③阿司匹林單葯抗血小板治療的最佳劑量為75～150 mg/d。阿司匹林（25 mg/次）＋緩釋型雙嘧達莫（200 mg/次）2次/天或西洛他唑（100 mg/次）2次/天，均可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物（Ⅱ/B）。④抗血小板藥物應在患者危險因素、費用、耐受性和其他臨床特性基礎上進行個體化選擇（Ⅰ/C）。⑤發病在24小時內，具有腦卒中高複發風險（ABCD²評分＞4分）的急性非心源性TIA或輕型缺血性腦卒中患者（NIHSS評分≤3分），應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療21天（Ⅰ/A），但應嚴密觀察出血風險。此後可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預防一線用藥（Ⅰ/A）。⑥發病30天內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄（狹窄率為70%～99%）的缺血性腦卒中或TIA患者，應儘早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療90天（Ⅱ/B）。此後阿司匹林或氯吡格雷單用均可作為長期二級預防一線用藥（Ⅰ/A）。⑦伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦抗血小板及他汀類藥物治療（Ⅱ/B）。OAC與阿司匹林聯合氯吡格雷治療效果的比較尚無肯定結論（Ⅱ/B）。

因此，結合冠心病相關指南可以得出以下結論：首先，冠心病合併缺血性腦卒中/TIA發作患者應服用阿司匹林抗血小板治療；其次，當阿司匹林不耐受時可使用氯吡格雷等藥物替代；最後，在缺血性腦卒中發作24小時內即應開始行DAPT（阿司匹林＋氯吡格雷）。

（2）並發心室內血栓及缺血性腦卒中/TIA：AMI後缺血性腦卒中為心肌梗死的心臟外併發症之一。大面積心肌梗死尤其是前壁心肌梗死伴心尖受累容易出現左心室附壁血栓，若患者出血風險較低，應考慮抗凝治療以預防血栓的發生。附壁血栓一旦診斷，需應用VKA口服抗凝治療，但在已行支架置入術治療並進行DAPT時，加用口服抗凝藥物可增高患者的出血風險，因此在充分考慮患者意願的情況下，抗凝＋DAPT僅用於STEMI。出現體循環或靜脈血栓栓塞事件風險大於出血風險時，需要採用三聯抗栓治療時，INR需控制在2.0～2.5。

具體推薦如下：①伴有AMI的缺血性腦卒中或TIA患者，影像學檢查發現左室附壁血栓形成，推薦給予至少3個月的華法林口服抗凝治療（目標INR為2.5；範圍2.0～3.0；Ⅱ/B）。②如無左室附壁血栓形成，但發現前壁無運動或異常運動，也應考慮給予3個月的華法林口服抗凝治療（目標INR為2.5；範圍2.0～3.0；Ⅱ/B）。③對於缺血性腦卒中/TIA患者，合併AMI伴左心室附壁血栓形成，若伴前壁或心尖部室壁運動障礙且LVEF＜40%，因非出血性不良事件不耐受華法林治療，應考慮持續3個月採用LMWH或達比加群酯酯或利伐沙班或阿哌沙班的抗凝治療作為華法林的替代方案（Ⅱ/C）。

需要指出的是，冠心病合併腦卒中在抗血小板、抗凝治療方面僅有單學科指南對部分問題進行推薦，要獲得更為準確的推薦意見需要多學科合作，共同制定相關指南性意見。

7.5.3　具體治療方案

除改善生活方式、低鹽低脂飲食、戒煙限酒、適度活動等外，藥物治療包括抗血小板、降壓、調脂、擴血管、改善心腦代謝藥物以及活血化瘀類中藥等。

7.5.3.1　抗血小板治療　抗血小板治療是冠心病和缺血性腦卒中治療的基石。

（1）阿司匹林：通過抑制環氧化酶和血栓烷（TXA）的合成達到抗血小板聚集的作用，所有患者若無用藥禁忌證均應服用。阿司匹林的最佳劑量範圍為75～150 mg/d。其主要不良反應為胃腸道出血或對阿司匹林過敏。

（2）P2Y₁₂受體拮抗劑：①氯吡格雷：通過選擇性、不可逆地抑制血小板ADP受體而阻斷ADP依賴激活的GPⅡb/Ⅲa複合物，可有效減少ADP介導的血小板激活和聚集。主要用於ACS、支架置入以後及有阿司匹林禁忌證的患者。該葯起效快，頓服600 mg後2小時即能達到有效血葯濃度。常用維持劑量為75 mg/d。②替格瑞洛：為口服P2Y₁₂受體拮抗劑，主要具有以下優勢：a.不經肝臟CYP酶系統代謝，直接作用於P2Y₁₂受體；b.起效更快，抑制P2Y₁₂受體的作用更強；c.與受體為可逆性結合，減量或停葯後血小板功能恢復快。

另外有研究顯示，聯合應用小劑量的阿司匹林和雙嘧達莫可使腦卒中風險顯著降低23%，但用於腦卒中合併冠心病患者有可能造成「盜血」現象，加重病情，臨床不推薦腦卒中合併冠心病患者使用。

7.5.3.2　降壓治療　降壓治療在腦卒中和冠心病二級預防中的獲益已十分明確，但腦卒中合併冠心病患者的血壓管理較為複雜，不同情況下降壓目標值不盡相同。

（1）缺血性腦卒中恢復期合併冠心病的降壓策略和血壓靶點：一般認為，缺血性腦卒中急性期之後應降壓治療，以降低腦卒中複發和其他血管事件。腦卒中患者血壓應控制在何種水平呢？培哚普利預防腦卒中再發研究（PROGRESS）分析了對不同基線血壓水平的腦血管疾病患者給予降壓治療對腦卒中再發事件的影響，並與安慰劑對比。結果顯示，降壓治療分別使基線收縮壓≥160 mmHg、140～159 mmHg及120～139 mmHg的患者腦卒中再發相對風險下降39%、31%及14%。《中國高血壓防治指南2010》建議，穩定性冠心病、UA、STEMI和NSTEMI的高血壓患者，目標血壓水平一般＜130/80 mmHg。

腦血管疾病在非急性期血壓控制一般目標＜ 140/90 mmHg，理想目標≤130/80 mmHg，雙側頸動脈嚴重狹窄者適當放寬血壓目標。因此，如果腦卒中恢復期合併冠心病，理論上血壓宜＜ 130～140/80～90 mmHg，然而相關指南對此並未推薦；唯有英國2008年腦卒中指南推薦，若腦卒中患者合併冠心病，血壓最佳靶目標為140/85 mmHg，患者同時存在雙側頸動脈狹窄＞70%，其收縮壓靶目標宜調高到150 mmHg。而對於降壓藥物的選擇方面，並無研究關注冠心病合併腦卒中應如何選擇藥物。

（2）急性缺血性腦卒中合併冠心病的血壓控制和血壓靶點：缺血性腦卒中的急性期常見血壓升高，約佔患者的80%。2/3的患者即使不進行降壓治療，升高的血壓約在4天時出現下降。血壓降低有可能減少來自側支血管的梗死灶周邊缺血區的血液灌注，導致神經元喪失和梗死範圍擴大。另一方面，急性腦卒中後血壓正常或降低常提示嚴重腦損傷、合併冠心病事件或心力衰竭。因此，在急性缺血性腦卒中發生後的第1周內，臨床醫師不應常規使用降壓藥物，特別是發病24小時內對血壓升高患者的處理應謹慎。《中國高血壓防治指南2010》提出，除非收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100mmHg，或伴有嚴重心功能不全、主動脈夾層、高血壓腦病者，一般不予降壓，腦卒中發病3天後可對這些心血管急症按相應原則處理。對於合併冠心病的患者，血壓升高會增加心臟負荷、加重心肌缺血。既往有腦卒中病史的患者若發生AMI，如果血壓水平中度以上升高（達到2級或3級高血壓水平），就應積極控制血壓。但在制訂治療策略時，也會遇到如何改善心肌梗死預後與腦血管獲益之間的平衡問題。

總之，目前對於急性缺血性腦卒中合併冠心病患者，除非發生AMI、重度心力衰竭而明確需要立即較大幅度地降低血壓之外，合併其他類型冠心病時的血壓控制策略及目標仍不清楚，需進一步研究加以明確。

7.5.3.3　他汀類藥物調脂治療　他汀治療可顯著降低冠心病和心血管高危人群的卒中風險，LDL-C每降低10%，缺血性卒中的風險就下降15.6%。薈萃分析發現，高劑量的他汀類藥物可較低劑量的藥物進一步降低卒中風險。SPARCL研究結果顯示，阿托伐他汀治療可使患者5年內發生腦卒中的絕對危險降低2.2%（HR＝0.84），主要心血管事件的絕對危險降低3.5%（HR＝0.80），亞組分析也發現，LDL-C降幅越大，缺血性卒中再發風險越低：與LDL-C無變化組相比，LDL-C降幅≥50%組主要冠狀動脈事件風險降低37%，所有原因死亡風險降低14%。另有研究還發現，腦卒中複發患者的冠心病風險將加倍，而阿托伐他汀治療可使腦卒中複發患者的全部冠心病事件風險降低47%，嚴重冠心病事件減少53%。因此調脂治療將使冠心病及腦卒中患者獲益。

對於調脂治療目標，AHA/ACC建議，冠心病或腦卒中患者LDL-C靶目標水平＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）是合理的。根據SPARCL研究的結果，AHA/ACC在2008年發布的缺血性卒中及TIA二級預防建議更新中明確指出，為降低腦卒中和心血管事件的風險，建議給予無冠心病病史的動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中/TIA患者強化降脂治療。雖然AHA/ACC將LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）

作為冠心病或其他動脈粥樣硬化性疾病的合理治療目標，但有學者認為LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）能否作為有效預防腦卒中患者冠心病風險的治療靶點尚需進一步研究。

7.5.3.4　其他　根據患者臨床表現及癥狀可選用擴血管藥物、β受體阻滯劑、改善心腦代謝類藥物，另外可選用活血化瘀、通經活絡類中藥，如丹參、紅花、銀杏葉等藥物具有抗凝、改善腦血流、降低血液黏度及神經保護作用。

（本章節作者：趙全明，閆雲峰，周玉傑）

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