什麼是乳腺癌新輔助治療？哪些患者適合？哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院黃元夕教授談乳腺癌新輔助治療

新輔助治療是指在手術前進行的全身治療，它最初用於無法手術的晚期或局部晚期乳腺癌患者[1]。隨著治療方案的不斷豐富，它也被用於降期保乳、降期保腋窩和提供患者的葯敏信息[2,3]。新輔助治療作為人表皮生長因子受體2 (HER-2) 陽性和三陰型乳腺癌(TNBC)的標準治療方式已被廣泛應用於臨床實踐中。然而，由於各地區的經濟水平差異以及醫療資源分布不勻等問題，部分地區及醫院仍存在診療不規範的現象。因此，《醫師報》特邀哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院黃元夕教授結合最新版的乳腺癌診療指南及相關臨床試驗，從乳腺癌新輔助治療的適用人群、方案選擇及療效評估等方面進行訪談。並結合臨床實踐，探討不良事件的規範化管理方案。

乳腺癌新輔助治療適用人群

2021年美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 推薦接受新輔助治療是炎性乳癌患者或出現無法切除或局部進展性疾病患者的首選治療方案。同時，對於伴有高危因素的HER-2陽性乳腺癌患者及TNBC型乳腺癌患者，新輔助治療也是良好的選擇[4]。基於《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2021版）》，中國乳腺癌新輔助治療專家組推薦：①所有接受新輔助治療的患者需明確病理診斷及分子分型；②必選對象是以臨床降期為目的，降期後手術的患者；優選對象是能獲得體內葯敏信息，從而指導後續治療的患者[5,6]。國家衛生健康委員會近日亦公布了《乳腺癌診療指南（2022年版）》，新輔助化療適應證為：①不可手術者降期為可手術；②期望降期保乳患者；③對不可手術的隱匿性乳腺癌新輔助治療是可行的。

乳腺癌新輔助治療方案的選擇

美國外科輔助乳腺和腸道計劃項目組(NSABP) 發起的B-18和B-27試驗表明新輔助化療與輔助化療的療效相當。在蒽環類藥物的基礎上加用紫杉類藥物可進一步提高患者的病理完全緩解率(pCR)[7,8]，上述試驗奠定了以蒽環類和紫杉類藥物為基礎的新輔助化療方案。對於HER-2陽性乳腺癌患者，NOAH研究和Neosphere研究表明，在新輔助化療的基礎上加用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，更進一步的提高了患者的pCR[9,10]。而TRAIN2、KRISTINE、TRYPHENA等試驗顯示，雙靶聯合紫杉類及鉑類藥物可獲得相同的pCR率且不良事件發生率更低[11-13]。

對於TNBC患者，Brightness研究表明在紫衫類藥物序貫蒽環類藥物的基礎上，聯用紫杉類藥物和鉑類藥物顯著提高患者的pCR並改善預後[14]。GeparQuinto研究顯示，在標準新輔助化療方案中加用貝伐單抗亦可提高pCR[15]。此外，KEYNOTE-522試驗和Impassion-031試驗顯示在化療基礎上加用PD-1/PD-L1也具有良好的安全性和有效性[16,17]。而對於luminal型乳腺癌患者，ALTERNATE研究[18]顯示，新輔助內分泌治療的pCR率僅為1%。

因此，目前新輔助治療方案仍以新輔助化療為主，依據分子亞型聯合靶向治療或內分泌治療。

HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療方案

ASCO指南推薦，對於淋巴結陽性或淋巴結陰性伴有高危因素的HER-2陽性乳腺癌，使用蒽環類和紫衫類聯合方案或不含蒽環類的雙靶方案。中國抗癌協會專家組推薦HER-2陽性乳腺癌患者新輔助治療應採用以雙靶為基礎的初選方案。國家衛健委指南推薦採用含蒽環聯合紫杉方案或非蒽環方案聯合曲妥珠單抗±帕妥珠單抗進行新輔助治療。

結合以上指南建議，對於HER-2陽性乳腺癌患者，應給與以蒽環和紫杉為基礎的化療方案，然後依據患者經濟水平及地區醫療水平聯用曲妥珠單抗或帕妥珠單抗。

TNBC乳腺癌患者的新輔助治療方案

ASCO指南推薦TNBC乳腺癌患者接受以蒽環和紫衫為基礎的化療方案，卡鉑可作為新輔助化療方案的一部分以增加獲得pCR的機率。中國抗癌協會專家組推薦蒽環類藥物序貫/聯合紫杉類藥物作為優選方案；在腫瘤負荷更高的患者中，特別是明確存在BRCA1/2突變時，更推薦聯合鉑類的方案。國家衛健委亦推薦含蒽環類和紫杉類的常規方案。亦推薦鉑類可以作為方案的一部分增加pCR的可能性。

結合以上指南建議，對於TNBC乳腺癌患者，應給予含蒽環和紫衫的新輔助的化療方案。對於鉑類藥物，應在權衡潛在的獲益與傷害 (如伴有心臟基礎疾患) 後再決定是否聯用。而對於PD1/PD-L1的適用，由於其相關適應證在國內尚未獲批，不推薦常規聯用免疫檢查點抑製劑或僅在經過嚴格設計的臨床試驗中使用。

HR陽性/HER-2陰性乳腺癌患者的新輔助治療方案

ASCO指南推薦，對於HR陽性/HER-2陰性患者，若不考慮手術時機。可予以新輔助化療。對於絕經後的患者，可予以芳香化酶抑製劑 (aromatase inhibitor, AI) 新輔助內分泌治療，以增加局部治療選擇。對於絕經前的患者，除參加臨床試驗之外，不應予以新輔助內分泌治療。中國抗癌協會專家組推薦對於絕大多數中高複發風險的患者，首選新輔助化療。在經過完善設計的臨床試驗中的特定患者可以嘗試使用新輔助內分泌治療，優選AI類藥物 (絕經前聯合卵巢功能抑製劑)，暫不推薦氟維司群、CDK4/6抑製劑，或與其他內分泌治療藥物的聯合。國家衛健委指南建議，對於有降期或保乳等需求的，優先推薦輔助化療提前到新輔助階段。

結合以上指南建議，對於HR陽性/HER-2陰性乳腺癌患者，主要關注點應集中於適宜人群的選擇。如需要術前治療而又不適合化療、暫時不適合手術、或無需即刻手術的激素依賴型患者可考慮單純新輔助內分泌治療；如有降期或保乳等需求，可推薦新輔助化療±內分泌治療。

新輔助治療療效的評估

新輔助治療療效的評估分為臨床評估和病理評估。臨床評估主要包括體格檢查、乳腺超聲、乳腺鉬靶及乳腺核磁等。隨著影像技術的不斷發展，PET-CT及PET-MRI等檢查也被用於乳腺癌治療的評估之中[19-21]。新輔助治療的一個目的是獲得患者體內的葯敏信息，以便指導後續治療。因此，無論使用何種工具或手段，早期規範評估尤為重要。

《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2021版）》建議在治療第1周期最後一天，即第2周期治療開始之前，進行細緻的臨床體檢，初步了解治療反應。一般情況下，建議在治療的第2個周期末，即第3周期治療前全面評估療效。評價結果以實體瘤療效評價標準 (RECIST) 1.1版作為參考。

病理檢查作為診斷的金標準，它的評估更有利於臨床醫師判斷病情並制定合理的治療方案。現我國的病理評估主要包括Miller-Payne評價體系[22]和殘餘腫瘤負荷（RCB）評價體系[23]。

基於臨床經驗，我們推薦至少每周期使用一次乳腺超聲評估，每兩周期使用一次鉬靶評估。經濟條件允許或存在多病灶的患者，可在新輔助化療前後行乳腺核磁評估。對於新輔助治療過程中，腫物退縮不明顯或新發腫物，可以行二次穿刺，依據免疫組化結果，及時調整治療方案。

新輔助治療後不良事件的管理

在新輔助治療過程中，除規範的治療方案外，其伴隨的全身反應也需要嚴格的重視。新輔助治療不良事件的發生主要包括化療引起的噁心、嘔吐、骨髓功能抑制及心臟毒性等。化療引起的噁心、嘔吐等癥狀表現直觀，嚴重者可導致電解質紊亂。對於不同致吐風險方案，可以單用5-HT3 受體拮抗劑 (如昂丹司瓊) 或與地塞米松及NK-1 受體拮抗劑 (如阿瑞匹坦) 聯用[24]。化療引起的骨髓功能抑製表現為用藥後1-2周出現白細胞下降，針對不同方案引起的發熱性中性粒細胞缺乏，可以預防性使用重組人粒細胞刺激因子 (rhG-CSF) 和聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)[25]。

2021年《中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤放化療相關中性粒細胞減少症規範化管理指南（2021）》為規範化管理腫瘤治療相關中性粒細胞減少症提供了重要依據。而化療引起的心臟毒性主要來源於蒽環類藥物，推薦首次使用蒽環類藥物時預防性給予右雷佐生[26]，必要時可請專科醫師對症治療。

總 結

隨著經濟與醫療水平的飛速發展，我國乳腺癌的診療水平亦有了明顯的進步，然而乳腺癌患者生存率同歐美國家仍有一定差距。造成上述現象的問題存在於諸多方面，如醫療資源的分配不勻、地區經濟差異、普通民眾體檢意識不強等。此外，由於新冠疫情存在散發、反覆等特點，乳腺癌患者，尤其是接受新輔助治療的患者也受到了不同程度影響。因此，在這種情況下，乳腺癌的規範診治顯得尤為重要。乳腺癌的新輔助治療是一個長期、連續的過程，是包含多學科的治療方式。故而，在診治過程中，一定要嚴格按照相關指南的要求，為患者制定合理、規範的個體化治療方案。同時，儘管存在諸多導致延遲治療的因素，亦不可忽略對不良事件的管理。

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