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癌症免疫治疗又添新靶点。
近日，由纽约大学医学院Thales Papagiannakopoulos和Shohei Koide领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表一篇重要研究成果[1]。
这篇研究论文揭示，在缺氧、营养匮乏和代谢废物积累等不利环境压力下，癌细胞会激活整合应激反应，导致调节代谢适应、存活和生长等转录程序的激活转录因子4（ATF4）上调，进而促进癌细胞分泌脂质运载蛋白2（LCN2），通过促进免疫抑制性巨噬细胞的浸润来削弱抗肿瘤免疫。
研究人员还注意到，在肺癌和胰腺癌患者中，LCN2与患者肿瘤内T细胞浸润减少相关；而抗LCN2抗体在侵袭性实体瘤小鼠模型中，可促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。这说明，靶向LCN2是一种潜在的抗肿瘤免疫疗法。
已经有研究发现，癌细胞可以通过激活整合应激反应，以适应外界环境压力并抵抗治疗。整合应激反应相关信号会汇集于激活转录因子4（ATF4），然而，ATF4在肿瘤进展中究竟发挥什么作用，目前科学家仍知之甚少。
Papagiannakopoulos团队启动这个研究的目的，就在于探索ATF4在肿瘤发生发展中的作用。
在免疫正常的肺癌小鼠模型中，研究人员发现ATF4是肿瘤生长所必需的；但是，在免疫缺陷的裸鼠模型中，ATF4的缺失对肿瘤生长没有影响。以上研究结果说明，ATF4可能是通过抑制抗肿瘤免疫发挥促癌作用。
随后，研究人员采用CRISPR-Cas9基因编辑技术筛选由ATF4驱动的免疫抑制因子，与炎症反应有关的分泌型糖蛋白——脂质运载蛋白2（LCN2）浮出水面。简单来说，ATF4驱动的免疫逃逸，是通过LCN2实现的。
值得注意的是，除了肺癌之外，LCN2对黑色素瘤和胰腺癌的生长也至关重要。此外，在已形成的肿瘤中沉默LCN2，会显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期并降低肿瘤负荷，这表明LCN2是晚期肿瘤的治疗靶点。
在后续的研究中，Papagiannakopoulos团队揭示了癌细胞激活整合应激反应上调ATF4抑制抗肿瘤免疫的机制。
具体来说，上调表达的ATF4会直接结合在LCN2编码基因的启动子区域，驱动这种分泌型糖蛋白的表达；分泌到肿瘤微环境中的LCN2通过与间质巨噬细胞上的SLC22A17结合，重塑巨噬细胞的转录状态；导致巨噬细胞中CXCL9（一种关键的T细胞趋化因子）的表达下降，同时增加促炎因子IL-6的表达，从而建立一个不利于免疫应答的炎症环境。
由于CXCL9水平降低，抗肿瘤的T细胞无法有效地募集并渗透进肿瘤内部；此外，癌细胞分泌的LCN2还与肿瘤内调节性T细胞的积聚呈正相关，这些细胞会进一步抑制效应T细胞的活性。
Papagiannakopoulos团队在分析肺癌和胰腺癌患者肿瘤组织之后发现，LCN2的表达水平与肿瘤分级、T细胞浸润减少、总生存期缩短，以及对免疫治疗反应差呈正相关。从患者的生存来看，LCN2高表达与总生存期显著缩短相关，在一个肺癌队列中，LCN2低表达组的中位生存期为79个月，而LCN2高表达组的中位生存期为52个月。
在确定LCN2与癌症进展密切相关之后，Papagiannakopoulos团队合成了抗LCN2抗体，并证实这个抗体有抗肿瘤活性，且能延长肿瘤小鼠的生存时间。值得注意的是，抗LCN2抗体能使对免疫治疗耐药的肿瘤恢复敏感性：在对PD-1抑制剂完全不响应的肺癌模型中，将抗LCN2抗体与PD-1抑制剂联合使用，效果远优于单一疗法。
从肿瘤微环境来看，抗LCN2抗体治疗后，原本缺乏免疫细胞浸润的“冷”肿瘤内部出现了大量的效应T细胞，而且瘤内巨噬细胞从免疫抑制状态转变为抗肿瘤状态（如降低IL-6水平，增加IFNγ浓度）。
总的来说，Papagiannakopoulos团队的这项研究成果，阐明了细胞压力感应与免疫逃逸之间的分子联系，并提出了一种极具潜力的新型联合免疫治疗策略，有望为肺癌和胰腺癌等癌症的治疗打开新局面。
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参考文献：
[1].Bossowski JP, Pillai R, Kilian J, et al. The integrated stress response promotes immune evasion through lipocalin 2. Nature. Published online February 18, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10143-0
本文作者丨BioTalker
