J Virol | 蓝柯研究组揭示KSHV RTA调控病毒裂解复制新机制

分类：科学
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近日，高致病性病毒与生物安全全国重点实验室/武汉大学生命科学学院/泰康生命医学中心蓝柯研究组在国际学术期刊journal of virology发表了题为repression of eef1d by kshv rta promotes viral lytic reactivation的研究论文。该研究揭示了卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（kshv）裂解复制开关分子rta作为转录抑制因子下调宿主抗病毒蛋白eef1d从而促进病毒裂解复制的新机制。
kshv属于γ疱疹病毒，是导致卡波氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、多中心castleman病等多种恶性肿瘤和kshv炎症细胞因子综合征的病原体。kshv具有潜伏感染和裂解复制两相生命周期。在潜伏期，病毒基因组以环状游离体形式锚定在宿主染色体上，仅表达少数潜伏期基因，不产生子代病毒；在特定生理病理条件下，病毒可从潜伏期进入裂解复制期，kshv裂解复制开关分子rta大量表达并激活下游裂解期基因，最终产生子代病毒粒子。既往研究表明，kshv rta主要作为转录激活因子或e3泛素连接酶在调控病毒再激活裂解复制中发挥关键作用，该研究首次揭示kshv rta还可以作为转录抑制因子，介导宿主抗病毒基因的表观遗传沉默，从而促进病毒裂解复制的新机制。
真核生物翻译延伸因子（eef1d）通过可变剪接产生长短两种异构体，短异构体主要参与翻译延伸过程，长异构体不参与翻译延伸过程，而作为转录因子，激活含热激应答元件（hse）启动子基因的转录，参与细胞应激反应。该研究首先发现过表达eef1d（长异构体）可导致kshv裂解期基因转录水平显著下降，子代病毒粒子数量显著降低，而敲低eef1d可以促进kshv裂解复制；然而，在kshv裂解复制过程中eef1d的mrna水平和蛋白水平均显著下调。进一步研究发现，kshv开关分子rta通过泛素蛋白酶体降解和转录抑制两种途径协同抑制eef1d表达，且转录抑制功能占主导地位。由于既往尚没有kshv rta作为转录抑制因子的报道，团队深入研究了rta转录抑制eef1d的功能机制，发现这一抑制作用是由rta通过与dna甲基转移酶dnmt3a相互作用，并与另一转录因子patz1形成复合物，最终由patz1将该复合物招募至eef1d的启动子区域从而引起eef1d启动子超甲基化和转录抑制。有趣的是，kshv rta作为转录抑制因子抑制eef1d转录的现象在灵长类γ疱疹病毒中具有保守性。
总之，该研究首次揭示了kshv rta可作为转录抑制因子下调宿主抗病毒蛋白从而促进病毒裂解复制，拓展了对rta功能的认识，并为理解kshv再激活裂解复制机制提供了新的见解。

rta抑制eef1d以促进kshv裂解复制的机制示意图

武汉大学生命科学学院博士研究生向敏为该论文的第一作者，蓝柯教授为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。
论文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01793-25
本文编辑：chem lt
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