如果没有临床医生对治疗结果的认真观察，性行为影响抗肿瘤免疫的这条隐秘通路，或许还要潜伏很多年。
近日，由华中科技大学同济医学院附属同济医院王桂华和胡俊波领衔的研究团队，在著名期刊cell metabolism上发表了一篇重要研究成果[1]。
他们首次发现，抑制性行为会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致肾上腺产生的孕烯醇酮在血液和肿瘤中聚集；过多的孕烯醇酮会通过表观遗传学方式，抑制内源性逆转录病毒表达和i型干扰素的产生，降低了肿瘤的免疫原性，进而促进肿瘤的进展并削弱免疫治疗效果。
好消息是，用药物拮抗孕烯醇酮的作用可逆转上述效应，恢复瘤内干扰素信号通路，并增强免疫治疗效果。华中科技大学同济医学院附属同济医院的黄昌胜是论文的第一作者。
在cell press细胞出版社对王桂华的采访过程中，他透露了探索性行为与抗肿瘤免疫之间关系的原因[2]。王桂华表示，他们在临床治疗中发现，有些肠癌患者在接受根治性手术后会出现不同程度的性功能障碍，而这些患者的肿瘤复发风险或免疫治疗响应率似乎也受到了影响[2]。
显然，性行为与抗肿瘤免疫之间可能存在某种隐秘的联系，而解开这个谜题，就有望改善更多患者的预后。
于是，王桂华/胡俊波团队先围绕抑郁小鼠模型和不同癌症小鼠模型，研究了性行为对肿瘤进展的影响，以及与抑郁的影响之间的差异。从研究结果来看，性行为确实会抑制肿瘤的生长，并能增强pd-1抑制剂的治疗效果。
在比较抑郁和抑制性行为对代谢的影响时，研究人员发现虽然二者均可激活下丘脑-垂体-肾上腺（hpa）轴，但是二者驱动肿瘤进展的机制存在差异。具体来说，抑制性行为主要通过上调肾上腺中cyp11a1的表达，促进孕烯醇酮（p5）的合成，进而驱动肿瘤的进展。
随后，研究人员基于癌症患者的数据，分析了性行为与预后和癌症发生率之间的关系。研究结果显示，总生存期与性行为频率正相关；而且性行为与一些癌症的发生率负相关。
那抑制性行为为何能影响抗肿瘤免疫和免疫治疗效果呢？王桂华/胡俊波团队深入揭示了背后的分子机制。
首先，抑制性行为（禁欲）会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进肾上腺中孕烯醇酮合成酶cyp11a1的表达上调，进而提升肿瘤组织中孕烯醇酮的水平。
其次，孕烯醇酮作为一种循环代谢因子，能够直接结合肿瘤细胞内的转录抑制因子kap1，阻断了e3泛素连接酶对kap1的泛素化修饰，从而抑制了kap1的降解。
第三，kap1会与其他蛋白结合催化组蛋白h3k9me3修饰，导致内源性逆转录病毒的转录沉默，癌细胞内双链rna减少。由于双链rna是触发先天免疫感知的关键分子，它的减少就会导致i型干扰素的水平大幅下降。
第四，上述变化会下调mhc-i分子的表达，削弱肿瘤的免疫原性；同时减少cd8阳性t细胞和nk细胞等抗肿瘤免疫细胞的浸润减少和毒性降低。
显然，抑制性行为构建的“冷”肿瘤微环境，会导致肿瘤发生免疫逃逸，并对pd-1抑制剂耐药。
值得注意的是，基于肠癌患者的临床检测数据，研究人员也发现肿瘤组织中孕烯醇酮浓度与以下指标呈负相关：nk细胞比例、cd8阳性t细胞比例、细胞毒性评分（nk细胞和t细胞）、对i型干扰素的应答水平（nk细胞、t细胞和巨噬细胞）、m1型巨噬细胞比例，以及mhc-i抗原的水平。这说明，在小鼠中发现的机制，癌症患者体内可能也存在。
在研究的最后，研究人员筛选了一个拮抗孕烯醇酮的化合物p5-ol，它能竞争性占据kap1的结合位点，从而解除孕烯醇酮对kap1的保护作用。基于小鼠模型的研究显示，p5-ol可以抑制肿瘤生长速率，增强免疫治疗应答，上调瘤内双链rna的表达水平，增加瘤内cd8阳性t细胞的数量，并激活这些cd8阳性t细胞。
不难看出，孕烯醇酮拮抗剂有望成为一种具有临床应用前景的药物。
总的来说，华中科技大学团队这项研究成果从临床问题出发，揭示了一条抑制抗肿瘤免疫的新通路，为提升癌症免疫治疗效果提出了新思路。
参考文献：
[1].huang c, tao h, zhou y, et al. pregnenolone promotes immune evasion through blocking endogenous retrovirus expression. cell metab. published online january 23, 2026. doi:10.1016/j.cmet.2025.12.020
[2].https://mp.weixin.qq.com/s/efaxkdcsae4akyxvlcd1bq
本文作者丨biotalker
