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劫持神经元，这已经是癌细胞的老招数了。
已经有不少研究发现，神经活动是肿瘤生长的重要调节因子。大脑神经元的旁分泌信号能够促进肿瘤生长，而周围神经也会通过神经支配调节多种癌症的进展。
更狡猾的是，癌细胞还能“假扮”身份，与神经元形成突触，用于促进自身生长壮大。
近期，《自然》杂志同期发表了两篇来自斯坦福大学/布莱根妇女医院科研团队和德国多家科研机构团队的论文，两篇论文均以小细胞肺癌（SCLC）为研究对象，首次发现肺癌细胞也能与神经元形成突触，并响应神经元活动电信号，促进SCLC脑转移瘤生长。
SCLC是一种危险的高级别神经内分泌肿瘤，占所有肺癌的15%。有60%的SCLC病例在诊断时已经转移，且SCLC有明显的脑转移倾向。
SCLC起源于神经内分泌细胞，这些细胞可响应神经系统信号释放激素。SCLC细胞也表现出类似神经元的基因表达特征。研究者们猜测，神经活动，或许也参与了SCLC的进展。
2023年发表于《自然·细胞生物学》的一篇论文中[1]，研究者们发现脑内的SCLC细胞形态会发生类似神经元的变化，生长出类似轴突的结构。发表在《自然》上的这两篇论文则直接证实，这并非SCLC对神经元的粗劣模仿，而是真的能够形成有功能的突触，并用于自己的成长。
第一篇论文来自斯坦福大学/布莱根妇女医院团队[2]，这篇论文全面论证了神经活动在SCLC发生发展中的作用。
研究者们首先证实，在原发SCLC的发生中，肺部迷走神经起到了关键作用。切断小鼠颈侧迷走神经可显著减少肺部肿瘤负荷和肝转移 ，延长小鼠生存。不过这种作用仅在SCLC发展早期有效，提示神经支配在肿瘤起始阶段更为关键。
接下来，研究者检查了SCLC在大脑内与神经元的相互作用。
分析9名脑转移SCLC患者的肿瘤样本，研究者发现了广泛的神经元轴突浸润，靠近轴突的SCLC细胞表现出了更高水平的增殖标志物，提示神经元促进脑转移瘤生长。
基因表达分析发现，神经元诱导SCLC细胞丰富的突触基因表达程序，分子特征表明SCLC细胞在脑内发生了神经样重编程，这一现象在其他转移部位并不存在。
在电子显微镜下，研究者观察到了实验动物SCLC脑转移组织中存在清晰的突触结构，大约每10个SCLC细胞中有3-5个与神经元形成突触连接，
功能上，谷氨酸能神经元和GABA能神经元可通过突触活动驱动SCLC膜去极化与增殖，与其在发育中神经元中的作用类似。
另一方面，SCLC细胞还能反向增强神经元突触形成和电活动，诱导自身表达类似星形胶质细胞的基因、重塑神经元微环境。研究者认为这或许能够解释SCLC脑转移与癫痫发作之间的临床联系。
有鉴于此，研究者认为神经元-肿瘤突触可作为药物干预靶点。研究者选择的是一种已经广泛用于临床癫痫治疗的药物左乙拉西坦，该药物可干扰突触小泡释放，减少神经元活动。实验中左乙拉西坦能够有效减少SCLC脑转移小鼠的肿瘤负荷、抑制癌细胞增殖。
第二篇论文[3]的研究思路与方法基本与第一篇论文一致，再次确认SCLC细胞可以形成功能性突触并受神经元信号影响促进肿瘤生长。研究者发现，抑制谷氨酸信号是有潜力的干预思路，DCPG和利鲁唑可显著减少荷瘤小鼠的肿瘤大小、延长生存。化疗联合利鲁唑能够显著提高疗效。
参考资料：
[1]Qu, F., Brough, S.C., Michno, W. et al. Crosstalk between small-cell lung cancer cells and astrocytes mimics brain development to promote brain metastasis. Nat Cell Biol 25, 1506–1519 (2023). https://doi.org/10.1038/s41556-023-01241-6
[2]Savchuk, S., Gentry, K.M., Wang, W. et al. Neuronal activity-dependent mechanisms of small cell lung cancer pathogenesis. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09492-z
[3]Sakthivelu, V., Schmitt, A., Odenthal, F. et al. Functional synapses between neurons and small cell lung cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09434-9
[4]https://med.stanford.edu/news/all-news/2025/09/lung-cancer-brain.html
本文作者丨代丝雨
