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奥希替尼治疗晚期EGFR突变NSCLC：液体活检与 18F-FDG PET/CT预测价值的深入剖析
随着对癌症生物学的深入理解及靶向治疗的发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的预后已显著改善，并推动了“致癌基因成瘾”概念的提出。在目前已知的分子驱动基因中，EGFR激活突变是晚期NSCLC最常见的基因变异，并且其与人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的敏感性密切相关。尽管第三代不可逆EGFR-TKI奥希替尼现已成为晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗标准方案，但几乎所有患者最终仍不可避免地出现耐药及疾病进展。此外，部分患者对奥希替尼治疗缺乏临床获益。
近年来，预测性生物标志物的探索成为研究热点。液体活检通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变动态变化，已被证实可作为预后不良指标及疾病进展的动态监测工具。此外，采用18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT）评估肿瘤代谢活性，可进一步反映EGFR-TKI的疗效。基于这些技术进展，Clinical Lung Cancer杂志发表了一项前瞻性研究，旨在系统评估液体活检与PET/CT等非侵入性手段在预测奥希替尼疗效中的作用，并探索循环分子特征与代谢参数的整合应用价值。研究拟通过动态监测ctDNA中EGFR突变丰度变化，结合PET/CT参数（如总肿瘤代谢体积TMTV）建立多维度预测模型，为优化晚期EGFR突变NSCLC的个体化治疗提供依据。
图1 研究封面
研究设计与方法
研究纳入晚期EGFR突变NSCLC患者，包括既往未接受过TKI治疗的患者（队列1）和在一线治疗后进展且EGFR T790M突变阳性的患者（队列2）。这些患者符合奥希替尼的标准临床实践治疗条件，直至出现不可耐受的毒性或疾病进展（PD）。研究未设定最大治疗持续时间，若研究者判断存在临床获益，患者可以在RECIST v1.1定义的PD后继续治疗，无论是否接受局部治疗。
样本收集和ctDNA分析
在奥希替尼治疗开始时（基线，t0）、治疗后15天（t0+15）和治疗后1个月（t1）时收集患者的血液样本。所有血浆样本均通过高灵敏度的数字滴度PCR（ddPCR）技术筛查EGFR激活突变。如果患者的血浆样本中检测到EGFR激活突变，则定义为“脱落者”。阳性判断依据为等位基因频率（AF）>0.1%，ctDNA清除定义为在选定时间点未检测到突变。
治疗结果评估
影像学评估基于全身CT扫描和脑部MR成像（对于已知脑转移的患者），在基线和每3个月进行一次。根据RECIST 1.1标准定义了真实世界的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、代谢反应率（MRR）、无进展生存期（PFS）、第二次PFS（PFS2）、持续缓解时间（DOR）、治疗持续时间（DOT）和总生存期（OS）。
在治疗开始前、治疗后1个月（t1-PET）和疾病进展不适宜局部治疗时进行18F-FDG PET/CT扫描。数据重建采用Q Clear算法，图像校正包括注射剂量、示踪剂衰变、患者体重和衰减校正。重建的PET图像由两位核医学专家独立评估，目标病灶定义为基线18-FDG PET上最活跃的肿瘤病灶。
研究结果
一、患者特征
2018年5月1日至2022年11月30日期间，研究前瞻性纳入了72例晚期EGFR突变NSCLC患者，其中队列1（TKI初治）63例，队列2（一线TKI经治）9例。基线特征见表1。
表1 患者基线特征
检测样本方面，39例、30例和3例患者分别通过组织活检、细胞学标本检测以及液体活检检测到EGFR突变。检测技术方面，15例患者通过二代测序（NGS）进行诊断性EGFR检测，其余57例患者通过实时荧光定量聚合酶链式反应（qPCR）进行检测。
二、疗效结果
所有患者均接受了奥希替尼口服治疗（80mg，每日一次）。中位随访时间32.9个月（95%CI，30.3个月-43.2个月）。整体队列中，奥希替尼治疗后的ORR为78%，其中有43例患者出现PD（队列1，n=34；队列2，n=9）。疗效结果见表2。
表2 疗效结果汇总
队列1的中位PFS（20.0个月 vs 7.1个月，P=0.004）、PFS2（27个月 vs 19.8个月，P=0.025）、DOT（16.4个月 vs 7.4个月）和OS（35.2个月 vs 20.6个月，P=0.009）均显著长于队列2。获得疾病缓解[含部分缓解（PR）或完全缓解（CR）]的患者中位OS显著长于获得疾病稳定（SD）或PD的患者（总体队列：35.2个月 vs 15.8个月，P=0.018；队列1：35.2个月 vs 15.0个月，P=0.110；队列2：26.5个月 vs 9.9个月，P=0.022）。
43例患者出现PD，疾病进展部位见表3。PD患者中有38例（88%）患者发生系统性进展：17/38（45%）接受化疗，7/38（18%）参加临床试验，14/38（37%）死亡。化疗方案包括：12/17（71%）使用卡铂-培美曲塞，3/17（17%）使用卡铂-依托泊苷，1/17（6%）使用卡铂-吉西他滨，1/17（6%）使用顺铂-培美曲塞。
表3 奥希替尼治疗后进展部位
三、基线特征与奥希替尼治疗效果的相关性分析
研究者还针对患者基线特征与奥希替尼治疗效果（包括ORR、DCR、中位PFS和中位OS）之间进行了相关性分析。
图2 患者临床特征与PFS和OS的Kaplan-Meier曲线分析
EGFR激活突变类型与ORR的相关性
队列1：EGFR激活突变类型与ORR显著相关（L858R vs ex19del，64% vs 91%，P=0.015）。
性别与中位PFS的相关性
总体人群：女性患者的中位PFS显著长于男性患者（23.3个月 vs 9.5个月，P=0.003）。
队列1：女性患者的中位PFS显著长于男性患者（30.3个月 vs 9.5个月，P=0.007）。
吸烟状态与中位PFS的相关性
总体人群：当前/既往吸烟者的中位PFS显著短于从不吸烟者（9.0个月 vs 20.0个月，P=0.050）。
队列1：当前/既往吸烟者的中位PFS显著短于从不吸烟者（11.6个月 vs 29.2个月，P=0.032）。
性别与中位OS的相关性
总体人群：女性患者的中位OS显著长于男性患者（41.0个月 vs 20.6个月，P=0.001）。
队列1：女性患者的中位OS显著长于男性患者（46.8个月 vs 24.4个月，P=0.004）。
EGFR激活突变类型与中位OS的相关性
总体人群：L858R vs ex19del的中位OS分别为20.8个月 vs 36.3个月（P=0.029）。
队列1：L858R vs ex19del的中位OS分别为17.7个月 vs 37.5个月（P=0.006）。
四、ctDNA分析
基线时EGFR突变状态
在72例入组患者中，3例因存在非典型EGFR激活突变（2例）或缺乏基线血浆样本（1例）被排除在基线分析之外。在69例可评估基线ctDNA分析的患者中，36例（52%）为脱落者。具体而言，队列1中的30例（50%）患者检测到EGFR激活突变（18例ex19del，12例L858R）。队列2中6例（67%）患者检测到EGFR激活突变（均为ex19del），其中5例（55%）检测到T790M突变。脱落者中，中位EGFR等位基因频率（AF）为8.8（范围0.6-75.4）。
值得注意的是，患者基线临床特征与脱落状态相关（表4）。具体而言，年龄<65岁与总体人群中的脱落状态显著相关（P=0.023）（图3A）。转移灶数量≥3、骨转移和肝转移的存在与总体人群和队列1中的脱落状态显著相关（所有P<0.005）（图3B-D）。
表4 患者基线临床特征与脱落状态的相关性
图3 分子特征与患者基线临床特征及奥希替尼治疗效果的相关性分析
基线脱落状态与奥希替尼临床结果的相关性分析
研究者对基线脱落状态与奥希替尼临床结果之间的相关性进行了分析。总体人群中，基线脱落者的中位PFS显著短于非脱落者（9.5个月 vs 29.2个月，P=0.031），但脱落状态对OS无显著影响（图3E-F）。
对基线脱落者中EGFR等位基因频率（AF）与奥希替尼结果的相关性进行了分析。通过ROC曲线确定的AF临界值无法区分缓解患者（PR+CR）和非缓解患者（SD+PD），因此根据中位AF将人群分为高AF和低AF组。两组间奥希替尼疗效结果无显著差异，但队列2中的中位OS除外（高AF组vs 低AF组，15.6个月 vs 3.9个月，P=0.025）。
ctDNA动态评估
在基线时分析的69例患者中，55例在t0 + 15时进行了血浆样本采集，其余14例未进行。在t0+15时，7例（13%）患者为脱落者，且均未出现EGFR激活突变AF较基线上升的情况。在奥希替尼治疗15天后，中位AF显著下降（基线vs t0+15：9.7 vs 0.4，P < .001）。在基线脱落者中，28例有配对的t0+15样本，其中21例（75%）在t0+15时清除了突变，而7例（25%）仍保留突变。
在基线时分析的69例患者中，66例在t1时进行了血浆样本采集，其余3例未进行血浆样本采集。在t1时，12例（18%）患者为脱落者，7例（11%）患者的EGFR激活突变AF较基线增加或变为阳性。在奥希替尼治疗1个月后，中位AF显著下降（基线vs. t1：9.7 vs 2.1，P < .001）。在基线脱落者中，35例有配对的t1样本，其中27例（77%）在t1时清除了突变，而8例（23%）仍保留突变。
研究者还对ctDNA动态变化与治疗结果之间的相关性进行了分析。在总体人群中，t0+15和t1时的清除状态对PFS有显著影响，而在t1时清除的患者比未清除的患者中位OS显著延长（37.5个月 vs 13.8个月，P=0.002）（图3G-H）。一致地，t1时检测到ctDNA的患者与ctDNA未检测到的患者相比，OS较短（13.8个月 vs 35.2个月，P=0.002）。
PET 衍生代谢参数
58例（81%）患者进行了基线18F-FDG PET/CT检查（队列1有49例，队列2有9例）。剩余14例患者因依从性或症状需要及时开始奥希替尼治疗而未进行基线18F-FDG PET/CT检查。54例（75%）患者治疗后1个月进行了18F-FDG PET/CT检查（队列1有45例，队列2有9例）。共53例患者有配对的18F-FDG PET/CT检查结果。在38例PD患者中，有18例（47%）在奥希替尼进展时进行了18F-FDG PET/CT检查（队列1有14例，队列2有4例）。
基线检查结果显示，中位SUVmax为11.0（范围0-37.0），中位SUVpeak为8.5（范围0-34.4），中位SULpeak为6.6（范围0-33.1），中位TLG为119.0（范围0-1322.9）。治疗1个月后检查结果显示，中位SUVmax为5.1（范围0-18.4），中位SUVpeak为4.1（范围0-14.4），中位SULpeak为3.0（范围0-14.9），中位TLG为30.8（范围0-563.5）。
奥希替尼治疗1个月后，18F-FDG PET/CT参数的下降具有统计学意义（所有P<0.001）。t1-PET检查时，44例（83%）患者的SUVmax下降，46例（87%）患者的SUVpeak下降，45例（85%）患者的SULpeak下降，47例（89%）患者的TLG下降。在53例有配对基线和t1-PET检查结果的患者中，12例（23%）达到完全代谢缓解（CMR），33例（62%）达到部分代谢缓解（PMR），5例（9%）为疾病代谢稳定（SMD），3例（6%）为疾病代谢进展（PMD）。MRR为85%。在系统性进展不适合局部治疗的38例患者中，有18例（47%）在进展时进行了18F-FDG PET/CT检查。此时，中位SUVmax为9.2（范围0-23.7），中位SUVpeak为7.3（范围0-19.4），中位SULpeak为5.1（范围0-13.8），中位TLG为75.0（范围0-563.0）。
为了探讨基线18F-FDG PET/CT衍生参数在预测后续影像学反应（RECIST 1.1标准）中的潜在作用，对52例患者进行了ROC曲线分析。结果显示，ROC曲线确定的临界值无法区分缓解患者（PR+CR）与非缓解患者（SD+PD）。
总体而言，基线或单一18F-FDG PET/CT参数的变化与奥希替尼治疗结果无显著相关性。然而，早期达到代谢缓解的患者中位PFS（16.8个月 vs 5.5个月，P=0.038）和OS（35.2个月 vs 15.3个月，P=0.047）显著延长。此外，代谢反应与后续影像学缓解显著相关（P=0.010）。
分子特征与18F-FDG PET/CT参数的整合
所有基线18F-FDG PET/CT参数与基线EGFR激活突变AF显著相关。所有基线分子特征中，脱落状态与队列1中的后续代谢反应显著相关（P=0.035）。在总体人群中，t1时EGFR清除和未检测到均与代谢反应显著相关（P=0.001和P=0.004）。
总结与思考
本研究前瞻性地探讨了液体活检和18F-FDG PET/CT在预测奥希替尼治疗晚期EGFR突变NSCLC患者效果中的潜在作用。结果显示，奥希替尼展现出与先前研究一致的疗效，且脱落状态与PFS及OS呈显著相关。动态ctDNA分析表明，大多数患者在治疗早期清除了EGFR激活突变，且清除状态与更好的预后显著相关。同时，尽管18F-FDG PET/CT的基线参数与疗效未显著相关，但早期代谢反应与PFS和OS的改善相关，强调了其在治疗监测中的潜在价值。此外，代谢参数与EGFR突变AF存在显著相关性，提示其可能作为肿瘤负担和代谢活性的指标。总而言之，尽管本研究存在样本量有限（n=72）以及临床特征不平衡（TKI初治与经治患者占比差异）等局限性，可能影响结果普适性，且真实世界研究中PFS评估可能存在一定偏倚，但总体研究结果仍支持了ctDNA和18F-FDG PET/CT在预测奥希替尼治疗结果中的非侵入性应用价值，值得在更大患者队列中进一步验证。
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参考文献：
[1]Leonetti A, Cervati V, Minari R, et al. Liquid Biopsy and 18F-FDG PET/CT Derived Parameters as Predictive Factors of Osimertinib Treatment in Advanced EGFR-Mutated NSCLC. Clin Lung Cancer. 2024 Dec;25(8):e436-e445.e9.
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审批编号：CN-155817 过期日期：2025-06-17
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