【导读】静止是可逆的增殖停滞。调节静止的多种机制，尚不完全清楚。CDK抑制剂p21Cip1/Waf1的高表达与非小细胞肺癌（NSCLC）的不良预后相关，而且在非转化细胞中，p21会在复制应激后促进静止。团队测试了NSCLC细胞是否进入p21依赖性静止，以及这是否对NSCLC细胞有利。
2024年12月20日，英国帝国理工学院临床科学研究所AR Barr教授团队在期刊《British Journal of Cancer》上发表了题为“Pro-survival roles for p21(Cip1/Waf1) in non-small cell lung cancer”的研究论文。研究结果表明，TP53野生型NSCLC细胞中存在p21依赖性静止，并为这些细胞提供了生存优势。在TP53野生型肿瘤中靶向p21功能，可为NSCLC患者的化疗带来更好的疗效。
https://www.nature.com/articles/s41416-024-02928-9
p21与非小细胞肺癌
01
在NSCLC中，p21的表达是不均匀的，但肿瘤细胞内的p21表达往往高于周围正常组织。人类蛋白质图谱（www.proteinatlas.org）的数据表明，p21的高表达与肺癌患者的不良预后相关。由于野生型（WT）TP53保留在大约50%的NSCLC中，这些数据使团队假设TP53WT NSCLC细胞可能具有促致癌或促生存的特性，这些特性可能与进入p21依赖性静止期的能力有关。
这项研究旨在探讨p21在NSCLC中的作用。团队发现p21的高表达与预后不良相关，特别是在TP53WT而非TP53突变的NSCLC中。化疗后，研究结果表明，一部分处于p21依赖性G1和G2停顿状态的细胞是静止的，而不是衰老的，因为这些细胞可以再次苏醒并推动增殖。因此，依赖p21的静止状态可能会导致TP53WT NSCLC细胞的肿瘤复发，而将p21作为靶向药物与化疗相结合可以改善患者的预后。
p21的高表达与TP53WT NSCLC的不良预后相关。
p21缺失，使TP53野生型NSCLC细胞对化疗敏感
02
接受吉西他滨治疗的细胞在接受治疗时处于G1期，在停滞于G2期或死亡之前完成了S期。然而，顺铂会形成DNA加合物并阻碍DNA修复，因此会影响所有细胞周期阶段的细胞。大多数经顺铂处理的G1细胞停滞在G2阶段或死亡，这可能是因为G1阶段的细胞对顺铂的DNA损伤反应不足，因此进入了细胞周期。特别是在A549细胞中，在加入顺铂后处于G2的细胞中，约有1/3在p21依赖性G0/G1状态下存活，而且在吉西他滨或顺铂处理后，处于任何状态的细胞都能进入p21依赖性G2停滞状态。
p21缺失，会使TP53野生型NSCLC细胞对化疗敏感。
p21依赖性静止，可能导致肿瘤复发
03
在最初一波药物诱导的细胞死亡和数天的无增殖之后，p21WT细胞又开始增殖，这种现象在p21KO细胞中更为罕见。这种现象并不普遍，但会形成单个菌落，并最终重新定植到孔中。这些数据表明，p21可以在药物治疗后维持一个静止的细胞池，从而推动细胞群的重新生长。
p21依赖性静止，可导致肿瘤复发。
总结
04
1. p21的促生存特性：研究表明，CDK抑制剂p21在TP53WT（野生型TP53）非小细胞肺癌（NSCLC）中具有促进细胞生存的特性。
2. p21与复制应激：在复制应激下游，p21的表达促使NSCLC细胞在有丝分裂后进入静止状态，缺乏p21时，复制应激造成的DNA损伤会传播到随后的S期，导致细胞存活率下降。
3. p21依赖性静止与药物治疗：p21依赖性静止有助于药物治疗后肿瘤细胞的苏醒，这可能影响TP53WT NSCLC患者的预后。
4. p21依赖性静止的时间与化疗保护：体外研究表明，p21依赖性静止状态的时间不足以提供化学保护，但在体内可能足够长，以保护细胞免受化疗的影响。
5. p21水平与细胞状态：p21的表达水平是细胞处于静止状态并保留重新进入增殖周期能力的关键。
6. 靶向p21功能的策略：研究提出，在化疗的同时靶向p21功能可以防止TP53WT NSCLC在化疗后形成依赖p21的静止细胞池，抑制p21功能可能阻止NSCLC细胞进入或促使细胞脱离p21依赖性静止期，使其容易接受化疗。
7. p21抑制剂的选择：由于p21是一种内在无序蛋白，小分子抑制剂难以将其作为靶点，因此，肽抑制剂可能是最可行的选择。
8. p21在静止细胞中的作用：转录组分析表明，p21H高的静止细胞富含编码参与与细胞外环境相互作用的蛋白质的转录本，这可能是依赖p21的静止细胞的共同特征。
参考资料：
1.Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013;63:11–30.
2.Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Lung cancer. N Engl J Med 2008;359:1367–80.
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