Circ Res | 上海交通大学闫小响/张瑞岩等团队合作揭示血管平滑肌细胞NR4A3驱动动脉钙化的新机制

引言

动脉中层钙化(medial arterial calcification, mac)是一种不同于动脉粥样硬化的慢性全身性血管疾病，常见于慢性肾病、糖尿病和老年人。之前的研究表明，nr4a3是一个孤儿核受体，是载脂蛋白a-iv诱导的动脉粥样硬化进展的关键调节因子；然而，其在血管钙化中的作用尚不清楚。

2024年4月17日，上海交通大学闫小响、张瑞岩、首都医科大学gao fei共同通讯（马文琦、贾康妮及程豪迈为论文的共同第一作者）在circulation research （if 20）在线发表题为“orphan nuclear receptor nr4a3 promotes vascular calcification via histone lactylation”的研究论文，该研究表明孤儿核受体nr4a3通过组蛋白乳酸化促进血管钙化。nr4a3在慢性肾病小鼠、1,25(oh)₂vitd₃超载小鼠和人钙化主动脉组织中的表达上调。nr4a3缺乏保留了血管平滑肌细胞的收缩表型，抑制了成骨细胞分化相关基因的表达，减少了血管中的钙沉积。此外，nr4a3缺乏降低了钙化过程中的糖酵解速率和乳酸生成，并降低了组蛋白的乳酸化。

机制研究进一步表明，nr4a3通过直接结合2个糖酵解基因aldoa和pfkl的启动子区域并驱动其转录起始，从而增强糖酵解活性。此外，组蛋白乳酸化在体内和体外都促进了中层钙化。nr4a3缺乏抑制了phospho1(磷酸酶孤儿1)的转录激活和表达。一致地，在nr4a3过表达的血管平滑肌细胞中，phospho1的药理抑制减弱了钙沉积，而过表达的phospho1逆转了nr4a3缺乏在血管平滑肌细胞中的抗钙作用。综上所述，该研究表明nr4a3介导的组蛋白乳酸化是一种新的代谢组-表观基因组信号级联机制，参与了中层动脉钙化的发病机制。