四类Treg及其标志物（Front. Immunol.2022）
TH1-like Treg
获得TH1样表型是最典型的tTreg细胞可塑性事件。
在小鼠模型和自身免疫性疾病患者中，例如1型糖尿病，多发性硬化症，自身免疫性肝炎和干燥综合征，外周IFN-γ + Foxp3 + tTreg细胞的频率增加，其抑制功能低于健康年龄匹配受试者的Treg细胞。
TH1样Treg细胞上调转录因子T-bet和其他TH1细胞标志物，如CCR5和CXCR3。
使用IL-12产生TH1样Treg细胞建立体外模型，显示TH1样Treg细胞具有活化的PI（3）K和Akt激酶途径以及转录因子FoxO，这是其分泌IFN-γ，抑制能力降低的部分原因。
从复发缓解型多发性硬化症患者中分离出的Treg细胞，也显示活化的PI（3）K-Akt-FoxO通路，并且它们的抑制能力通过阻断PI（3）K通路来纠正。
目前尚不清楚TH1样Treg细胞是否在特定组织中，参与疾病发病和/或保护作用。
在EAE模型，浸润小鼠中枢神经系统的MOG特异性Treg细胞中观察到TH1样Treg细胞。这些Treg细胞不能抑制MOG特异性效应T细胞对中枢神经系统的浸润，预防疾病发作，它们在疾病发作和高峰期分泌IFN-γ，但在恢复阶段频率降低。
相比之下，胰腺组织中的T-bet+Foxp3+Treg细胞在1型糖尿病小鼠模型中似乎具有保护作用。
TH2-like Treg
系统性硬化症患者在皮肤中表现出TH2样Treg细胞的频率增加，但在外周血中没有，其特征是IL-4和IL-13的分泌以及Gata-3和IRF-4的上调。
患者的外周Treg细胞具有高表达的ST2（IL-33受体），在将Treg细胞重编程为TH2样表型中起作用。
在易过敏的突变小鼠（Il4raF709）和食物过敏患者外周血的Treg细胞中也观察到TH2样Treg细胞。
TH17-like Treg
一小部分人外周Treg细胞产生IL-17，并在体外上调编码转录因子RORγt（RORC）（TH17样Treg细胞）的基因，同时保留其抑制能力。
TH17样Treg细胞是否是tTreg细胞去分化为TH17细胞的瞬时阶段仍有待确定。
Treg/Th17可塑性（Cellular & Molecular Immunology (2018) 15:458 – 469）
在胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型中，将Foxp3 + Treg细胞转化为TH17细胞，在自身免疫性关节炎的发病机制中起着至关重要的作用。这种转化由IL-1β和IL-6驱动，并且在活动性类风湿性关节炎受试者的滑膜中观察到Foxp3 + IL-17 + Treg细胞。
在银屑病小鼠模型中也报道了Treg细胞转化为TH17细胞，并且在银屑病患者的皮肤组织中观察到TH17样Treg细胞。
Tfh-like Treg（Tfr）
类风湿因子和抗CCP抗体由B细胞产生。B细胞则需要CXCR5+T滤泡辅助细胞（Tfh）进行激活。
Tfh细胞需要激活转录因子Bcl-6，该因子在类风湿关节炎患者的CD4 + T细胞中上调。随后不受调节的抗体产生B细胞的激活，相关体液反应与RA的发展有关。
与健康个体相比，在RA患者的滑膜中Tfh细胞过多。RA中Tfh群体的扩增是由增强的IL-6 / pSTAT3信号传导驱动的，并导致Tfh细胞和Tfh样Treg细胞之间的比例发生变化，Tfh样Treg细胞与Tfh细胞具有许多表型特征，但缺乏CD40L和IL-21表达。
Tfh细胞的一个子集来源于天然Treg细胞，其特征在于FoxP3的表达。这些细胞被称为T滤泡调节细胞（Tfr）。Blimp-1依赖性抑制生发中心形成以及限制体液反应的能力，Tfr细胞成为Tfh相关RA促进作用的重要反作用力。
活化的Tfh和Tfr细胞都迁移到生发中心，其中Tfh细胞分泌IL-21并通过CD40L / CD40相互作用促进B细胞反应，而Tfr细胞分泌IL-10并通过CTLA4和GITR抑制B细胞反应。
参考资料
1.Kotschenreuther K, Yan S and Kofler DM (2022) Migration and homeostasis of regulatory T cells in rheumatoid arthritis. Front. Immunol. 13:947636. doi: 10.3389/fimmu.2022.947636
2.Huynh, A. et al. Control of PI(3) kinase in Treg cells maintains homeostasis and lineage stability. Nat. Immunol. 16, 188–196 (2015)
3.Hannah M. Knochelmann et al, When worlds collide: Th17 and Treg cells in cancer and autoimmunity ，Cellular & Molecular Immunology (2018) 15:458 – 469
4.Wollenberg I, Agua-Doce A, Hernandez A, Almeida C, Oliveira VG, Faro J, et al. Regulation of the germinal center reaction by Foxp3+ follicular regulatory T cells. J Immunol (2011) 187(9):4553–60. doi: 10.4049/jimmunol.1101328
5.Sage PT, Paterson AM, Lovitch SB, Sharpe AH. The coinhibitory receptor CTLA-4 controls b cell responses by modulating T follicular helper, T follicular regulatory, and T regulatory cells. Immunity (2014) 41(6):1026–39. doi: 10.1016/ j.immuni.2014.12.005
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