根据世界卫生组织的数据，虽然疫苗、药物和既往感染产生的免疫力使越来越多的人得以避免重症COVID-19，但冠状病毒已经导致600多万人死亡，真正的死亡人数可能超过1800万。
一些病毒学家担心COVID-19会持续下去，SARS-CoV-2可能会像腺病毒和其他导致普通感冒的冠状病毒一样，每年发生大规模流行一次或多次。
这种病毒成功的一个关键是它有能力中和人体的免疫反应，这要归因于病毒的蛋白质库。
病毒和宿主之间的激战
在过去3年中，研究人员已经开始探索这些病毒应对措施。他们已经表明，许多SARS-CoV-2的分子设法保护病毒不受宿主免疫的影响，让入侵病毒复制并传播给更多的人。
当新型冠状病毒(SARS-CoV-2)侵入脆弱的人体细胞，将人体细胞转化为病毒生产工厂时，病毒和宿主之间爆发了一场激战。
当病毒上的刺突蛋白附着在细胞目标上时，这种入侵就会触发警报，引发多管齐下的免疫系统的全面反击。
受到攻击的细胞开始释放被称为干扰素的有效免疫蛋白质，这种蛋白质可以增强对冠状病毒的抵抗力。
发出警报
受到攻击的细胞开始释放称为干扰素（蓝色）的强效免疫蛋白，从而增强对冠状病毒的抵抗力。干扰素会促进数百个免疫相关基因的表达，这些基因可以阻碍病毒感染周期的每一步。
寻找和摧毁
干扰素还与各种免疫细胞上的受体接触，将它们招募到身体与病毒的斗争中。某些称为T细胞（蓝色）的免疫哨兵追捕并破坏受感染的细胞（灰色），减少更多病毒的产生。
一旦被称为CD8阳性T细胞的免疫细胞检测到SARS-CoV-2的迹象，它们就会猎杀并摧毁身体中受感染的细胞，减少新病毒的产生。
阻断病毒
免疫系统的B细胞也被激活并分泌称为抗体的蛋白质，这些蛋白质靶向病毒蛋白，如刺突（红色）。这些抗体凝视到病毒颗粒上，将它们锁定在细胞之外。然而，随着病毒的复制，它们的尖峰可能会发生突变，从而产生逃避这种中和抗体的版本。例如，目前的SARS-CoV-2变体可以避免原始COVID-19疫苗或先前感染产生的许多抗体。
另一种称为B细胞的免疫细胞开始大量产生抗体，将病毒颗粒固定在细胞之外。
病毒常常会击败这些防御系统。
随着病毒在数百万人体内迅速复制，它的刺突蛋白发生了突变，使病毒能够逃避疫苗或以前感染引起的中和抗体。
像许多病毒一样，SARS-CoV-2善于以其他方式阻断、躲避和欺骗我们的免疫系统。
“病毒通常与宿主展开军备竞赛，”俄亥俄州立大学医学院的病毒免疫学家Adriana Forero说。病毒逃避免疫系统的策略令人情不自禁叹为观止。
多功能病毒蛋白
SARS-CoV-2与免疫系统斗争的基础是一套多功能蛋白质，这迫使受感染细胞利用其RNA代码进行生产。
SARS-CoV-2开始通过将一串RNA（其基因组）输送到细胞中来构建其蛋白质库。
该病毒只有不到15个公认的基因（颜色）——也被称为开放阅读框——但它们编码的氨基酸串被切割成更多的蛋白质。例如，ORF1a产生11种所谓的非结构蛋白（Nsp1-11）。
一旦病毒利用细胞自身的机制将其基因翻译成蛋白质，一些蛋白质 - 刺突，膜，核衣壳，包膜 - 继续形成新病毒的结构。大多数病毒蛋白仍然在细胞周围漫游，以各自的方式运行其功能或破坏免疫系统。
研究人员对于感染细胞的病毒包含的蛋白质种类数目仍存在分歧，估计范围从26到30多种，但SARS-CoV-2比大多数其他RNA病毒包含更多的病毒蛋白。例如，埃博拉病毒仅含有7种蛋白质。
为了探究特定的SARS-CoV-2蛋白如何击破我们的免疫防御，研究人员通过转基因技术在细胞中产生这些蛋白分子。然后，研究者对细胞应对这些蛋白分子反应(如干扰素输出)的影响进行了分类。
这些研究表明，病毒库中的大多数蛋白质都发挥着抑制免疫的作用——包括帮助新病毒颗粒组装的膜蛋白，以及将新鲜合成的蛋白质剪成小块的编辑酶。
然而，并不是所有这些功能都得到了证实。
帕尔曼说，仅仅过度生产一种病毒蛋白可能不会引发与病毒自然感染相同的细胞效应。
要验证这一发现，需要对病毒本身进行实验，在基因上进行调整，使其缺乏单个蛋白质。但研究人员很少进行这类研究，因为这类研究需要详细的生物安全预防措施。
宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania, Perlman)病毒学家Susan Weiss及其同事最近在一项关于MERS-CoV的研究中发现，免疫抑制蛋白也可能依赖于与一个或多个其他病毒分子的合作关系。MERS-CoV是引起中东呼吸综合征，与SARS-CoV-2的相似病毒。
SARS-CoV-2病毒破坏干扰素反应
SARS-CoV-2病毒会很大程度破坏人体的干扰素反应，而干扰素反应是我们抵御病毒的核心。
干扰素能启动数百种免疫相关基因，阻碍病毒感染周期的每一步。
一些基因加强了细胞的外部防御，使它们能够抵御试图入侵的病毒。
另一些基因则增强被感染细胞的内部防御，抑制病毒分子的产生或阻止它们组装成新的病毒颗粒。
还有一些干扰素刺激的基因阻止新生病毒离开受感染的细胞。
干扰素还有助于招募T细胞和B细胞参与人体与病毒的战斗。
对COVID-19患者开展的研究再次证实了干扰素在抗击SARS-CoV-2方面的重要性。
例如，相当大比例的重症患者的干扰素应答有缺陷。
研究人员发现，高达20%的病情最严重的患者携带抗体，这种抗体会附着在自身的干扰素上，使其丧失功能。
许多其他病原体，包括引起流感、埃博拉和丙型肝炎的病毒，都以干扰素反应为目标。
但弗雷罗说，SARS-CoV-2破坏干扰素反应的能力特别突出。“不寻常的是这种病毒的全面程度。”
SARS-CoV-2病毒蛋白质可破坏多个步骤，包括细胞监测病毒RNA、向细胞核传递警报信号、合成干扰素和激活干扰素刺激的基因。
此外，研究发现，冠状病毒多种蛋白都可以阻断同一步骤。
SARS-CoV-2病毒蛋白质库
一些SARS-CoV-2蛋白通过伪装来绕过干扰素应答。
例如，非结构蛋白15 (Nsp15)可以从新合成的病毒RNA分子中剪切出独特的序列，帮助隐藏这些RNA，使其不被细胞病原体探测器发现，避免触发干扰素的产生。
甚至一些主要发挥结构作用的蛋白质也加入了破坏干扰素反应的过程。
例如，核衣壳蛋白的日常工作是将病原体的RNA包装到病毒颗粒的内部。但今年的一项研究显示，一种细胞酶可以将核衣壳蛋白剪成碎片，从而阻止受感染细胞产生干扰素。
然而，SARS-CoV-2不仅阻断了干扰素应答。它也可能阻碍其他免疫防御。
例如，一些研究表明，ORF3a、ORF7a和包膜蛋白等病毒蛋白阻碍了被称为自噬的过程，在自噬过程中，受感染的细胞消化自身内容物，在此过程中分解病毒和单个病毒蛋白。
SARS-CoV-2还可能干扰MHC-I, MHC-I是一种在受感染细胞表面显示入侵者片段并召唤T细胞的蛋白质。
MHC-I 与 MHC-II 信号通路
ORF6和ORF8等病毒蛋白可能抑制细胞产生MHC-I或阻止其转移到细胞表面，从而阻止T细胞识别和杀死感染细胞。
病毒蛋白质具有双重或三重功能
Nsp14是代表多功能病毒蛋白分子的典型例子。
像许多病毒的其他蛋白质一样，Nsp14执行一些与免疫逃避无关的任务。
它与Nsp10合作，通过纠正新合成的病毒RNA基因组拷贝中的错误来帮助病毒繁殖。
Nsp14还与包括Nsp9和Nsp12在内的其他蛋白质结合，用分子帽标记RNA，使细胞合成蛋白质的核糖体能够读取RNA并大量生产病毒蛋白质。
但耶鲁大学免疫学家徐振杰(Jack Chun-Chieh Hsu)及其同事2021年的一项研究揭示了Nsp14另一种重要功能：这种分子以某种方式阻止受感染细胞产生细胞自身的蛋白质。
徐振杰说，这种阻断可能会迫使细胞转移其资源来制造病毒蛋白，从而使SARS-CoV-2受益。
Nsp14也可能阻止细胞启动干扰素刺激基因。这是对抗这些抗病毒蛋白产生的一个重要策略。
SARS-CoV-2的另一种病毒蛋白Nsp1似乎也可以通过干扰核糖体来诱导类似的免疫阻断效应，阻止核糖体产生宿主细胞自身的蛋白质。
然而，科学家们仍不清楚：在病毒阻止核糖体生成细胞蛋白的情况下，为什么细胞仍然能够生成病毒蛋白质。
如何应对SARS-CoV-2？
研究人员通过了解SARS-CoV-2抵抗细胞免疫系统的机制来对付这种病毒。
已有几个研究小组筛选了具有抗Nsp15活性的现有化合物和药物。
然而，到目前为止，还没有人开发出专门用于阻止SARS-CoV-2抗免疫效应的药物。
辉瑞公司的药物组合是尼马特雷韦(nirmatrelvir)和利托那韦(ritonavir)，也就是广为人知的Paxlovid。它靶向一种具有免疫抑制特性的病毒酶Nsp5，但该公司的目标是阻断这种蛋白在SARS-CoV-2复制中的核心作用。
科学家们还没有全面了解SARS-CoV-2逃避人体防御的策略，随着疫情的拖延，科学家的研究越来越深入。
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