全球猴痘爆发给病毒提供了一个前所未有的适应人类的机会。情况会变得更糟吗？
五月份以来，猴痘病毒在彩色透射电子显微照片中显示，已使世界各地近六万人患病。
几年前，研究人员对生活在3万至150年前的1867年人的遗骸进行了搜索，以寻找引起天花的病毒--瓦罗拉病毒的基因痕迹。在维京时代的四个北欧人的牙齿和骨头中，他们发现了足够的DNA来重建整个变种基因组。这些测序的病毒并不是20世纪下半叶被根除的可怕的变种病毒的直接祖先。但是他们可能知道天花是如何变得如此致命的。
研究人员在2020年发表在“科学”杂志上的一篇论文中报告说，在350年的时间里，维京病毒失去了几个基因。研究人员以前见过这种模式。现代天花病毒在最近也失去了几个基因，尽管是由于不同的突变。马德里的Severo Ochoa分子生物学中心的poxvirologist AntonioAlcami说，两次观察“表明基因的丢失不是偶然的”。“它是被选中的。”阿尔卡米认为，这些损失可能使瓦罗拉的毒力更强，导致其30%的死亡率。在过去，天花可能是一种“广泛的轻度疾病”，他在一篇评论文章中写道。现在，一些科学家在想：这样的事情还会再次发生吗？
自5月份以来，猴痘病毒(Variola)的致命性要低得多，它一直在全球传播，给病毒带来了前所未有的改变和适应人类人口的机会。它会进化成更多的传染性或导致更严重的疾病吗？没有人知道，但最近的SARS-CoV-2的历史提供了一个清醒的教训。
2019年末在武汉出现后，这种病毒首先产生了一系列变异体，它们的传播速度可能比它们的祖先快得多，然后进一步进化，以逃避人类免疫。它的诡计甚至让一些长期研究病毒进化的科学家也感到惊讶。牛津大学的进化病毒学家ArisKatzourakis说：“如果一种新的病毒正在进入一个没有免疫力的空间，那么快速的适应就会发生。”猴痘可以给人类带来同样令人不快的惊喜。
7月，柏林的研究人员发表了一份分析47名猴痘患者病变中病毒基因组序列的预印本。除了许多微小的变化外，他们还发现了一种病毒，其中一种基因被复制，另外四种病毒只是简单地消失了。这篇论文的最后一段读起来就像一个警告：“在新的宿主中不再需要其产品的poxvirus基因的变化或其他改变的上下文的后果是不可预测的，”作者说。我们在过去64年中所知道的猴痘病毒的表型可能不像不久的人类“猴痘”。
许多研究人员说，我们现在不应该担心太多。剑桥大学的病毒学家杰弗里·史密斯(GeoffreySmith)怀疑猴痘病毒会很快变成更毒的病毒。众所周知，痘病毒的大量基因组进化缓慢，它们不太容易适应免疫系统，就像SARS-CoV-2所做的那样。SARS-CoV-2是一种传染性很强的呼吸道病原体，在人类出生的第一年就感染了数亿人；
猴痘主要在与男性发生性行为的男性中传播，到目前为止只报告了大约6万例，因此它的进化机会要小得多。然而，这种情况可能会改变。
伯纳德·莫斯(BernardMoss)说，美国国家过敏和传染病研究所(NationalInstituteof变态反应和传染病)的资深poxvirus研究员伯纳德·莫斯(BernardMoss)说，一种“糟糕的情况”是，这种病毒在人类身上进化得更快。这会让它感染更多的人，这反过来又会加速它的进化，有可能使它更善于感染人类。
目前，猴痘病毒并不擅长感染人类。这是一个多面手，似乎在撒哈拉以南非洲的一系列动物物种(其中大多数是啮齿动物)中茁壮成长。这种病毒不时蔓延到人们身上，这些人有时还感染了其他几个人。尽管近年来爆发的频率越来越高(见“展望”)，但它们通常规模较小。在每次出现之后，病毒显然又从人类中消失了。
这一次是不同的，因为猴痘在全球范围内继续在人与人之间传播。柏林Charité大学医院的计算生物学家特里·琼斯(TerryJones)说：“我们以前从未见过这种病毒有如此适应人类的机会。”他是“七月预印”的作者之一。
在猴痘样本中发现的病毒家谱突变使研究人员能够追踪目前在尼日利亚爆发的疫情的根源。这种病毒曾多次出口到其他国家，并最终在世界各地传播。因为人类的一种蛋白质APOBEC 3可能引入了许多突变，它们也可以显示病毒在人体中传播的时间。
在许多西方国家，报告的病例正在减少--很可能是由于行为改变和疫苗接种--欧洲的公共卫生官员已经在讨论在该地区消灭这种病毒。但在世界其他地方，感染人数仍在上升。在许多地方，没有疫苗，或者处于危险中的人要么缺乏关于如何避免感染的信息，要么害怕寻求感染，因为同性性行为被定为刑事犯罪。
阿尔卡米说：“我不认为猴痘会造成大量的感染，但它会留在那里，很难根除。”“决策者必须意识到，这种情况不会很快消失，”Charité的病毒学家克里斯蒂安·德罗斯顿(Christian Drosten)补充说，他是“七月预印”(The 7月份预印)的合著者之一。
在病毒继续传播的过程中，科学只能暗示病毒如何进化。原因之一是1980年全球根除天花运动胜利后，人们对痘病毒的研究兴趣减弱了。阿尔卡米说：“我总是以几乎道歉的方式开始我的谈话，因为我研究的是痘病毒。”进化的病毒学家转而将注意力集中在流感病毒、艾滋病病毒和其他由RNA组成的小病毒上。相比之下，pox病毒是由DNA构成的，而且要大得多，也更复杂。猴痘的基因组大约有20万个核苷酸和200个基因，是艾滋病病毒的20倍多。莫斯说，目前还不清楚这些基因中有哪些是起作用的，更不用说它们是如何相互作用的，它们中的任何一个基因的变化可能会对人类产生什么样的影响。
猴痘病毒的宿主尚不清楚，但非洲的许多啮齿动物似乎都能携带它，包括非洲袋鼠(Cricetomys eminitop)和火足松鼠。
多年来，莫斯一直在试图找出猴痘病毒的两种变种之间的关键区别：CLADE 2，直到最近才在西非发现，现在正在引起全球爆发；Clade 1，据信是致命性更高的病毒，几十年来一直在刚果民主共和国爆发。他发现，Clade 1病毒可以杀死老鼠1000倍于Clade 2所需的水平。为了找出原因，莫斯和他的同事们将数十个clade 2基因一次一次地转换成clade 1病毒，希望看到它变得不那么致命，但到目前为止还没有运气。现在，他们正计划进行相反的尝试，给clade 2病毒赋予来自其致命亲属的基因。然而，有一点是明确的：与RNA病毒相比，poxvirus变异缓慢。史密斯说：“它们的基因组是相当稳定的，不会很快改变。”尽管痘病毒有欺骗免疫系统的方法，但它们不会像SARS-CoV-2那样改变表面蛋白以逃避免疫。天花的感染，如果你能活下来，就能提供终身免疫，疫苗一直有效，直到根除运动结束。
这也提供了一些希望，即猴痘不会变成更大的威胁。世界各地的研究人员正在从最近的病人身上挖掘猴痘的基因组，以了解到目前为止这种病毒是如何进化的。获得高质量的序列比SARS-CoV-2更难、更昂贵，这不仅是因为猴痘基因组如此庞大，还因为其末端的关键区域可能充满重复或缺失，这可能会让研究人员在组装序列时感到困惑。“处理这些基因组比RNA病毒要复杂得多，”巴塞尔大学的计算生物学家RichardNeher说。“人们分享原始数据将比SARS-CoV-2更为重要.”
尽管如此，这项工作已经取得了一些成果。当研究人员将目前猴痘爆发的近期基因组与较老的序列进行比较时，他们很快发现了两件有趣的事情，比如2019年从来自英国尼日利亚的旅行者那里分离出来的基因组。仅仅几年后，基因组出现了比预期更多的点突变，其中许多都遵循相同的模式，核苷酸组合鸟嘌呤-腺嘌呤转变为腺嘌呤或胸腺嘧啶-胞嘧啶转变为胸腺嘧啶-胸腺嘧啶。
在维京人骨骼中发现的病毒DNA表明，一些基因的丢失可能使天花病毒的毒力更强。B.M.hlemann et AL.，科学(2020年)
这些突变可能是病毒和人类免疫系统之间持续战斗的痕迹。一种名为APOBEC 3的人类蛋白质作为细胞防御机制，在病毒基因组中复制时会引入错误，而猴痘基因组中发现的变化就是它的标志。“很明显，阻止病毒复制是不够的，”爱丁堡大学的分子进化生物学家AndrewRambaut说。然而，从长远来看，突变可能会使病毒在累积时变得不太适合，或者其中一种可能会使病毒受益。尽管如此，“我的直觉是，从进化的角度来看，这可能并不是很重要，”Rambaut说。
这些突变所能做的是给研究人员一个时钟来确定多久前猴痘开始在人类体内传播。爱丁堡的进化生物学家阿宁·奥图尔(AineO‘Toole)说，通过比较不同时间点的基因组，目前该病毒每年增加大约6种与APOBEC 3相关的变化。
本次疫情的病毒基因组家族显示，2017年末在尼日利亚流行的病毒已经携带了9种apobecc 3型突变，这意味着该病毒在2016年初的某个时候进入人类体内，大约是在尼日利亚疫情爆发前一年半(见上图)。分析还表明，自那时起，这种病毒就一直在人类体内传播。但poxvirus可以以其他更激烈的方式进化，而不是单核苷酸的变化。犹他州大学病毒学家尼尔斯·埃尔德(Nels Elde)说，他们“做了很多进化上的越野”，他在研究痘苗多年后转向猴痘。牛痘是一种被削弱的痘病毒，作为天花疫苗。
Elde解释说，poxvirus基因组通常由一个中心区域组成，该区域大约有100个基因，这些基因大多与病毒的新拷贝有关，末端区域有大约100个与宿主相互作用的基因，例如对抗免疫防御的基因。这些末端基因似乎是进化的关键部位。感染许多不同宿主的普通痘病毒，包括猴痘和牛痘，往往在末端区域有更多的基因，而专门感染人类的天花则少得多。大多数研究人员认为天花是从一种跳到人类身上的啮齿动物痘病毒进化而来的。麦克马斯特大学的分子进化遗传学家亨德里克·波纳尔(HendrikPoinar)说，随着时间的推移，基因丢失(比如在维京病毒中发现的基因)可能会使它更加致命。
1938年，一个十几岁的男孩在纽约的加斯波特(GasPort)接受天花疫苗(第一张图片)，在纽约市人们排队接种疫苗(第二张图片)。1980年完成的根除天花的工作，使人们对痘病毒的研究兴趣减弱。
Poinar说：“天花从我们认为实际上是一种非常无毒的形式，到重复的基因失活，直到我们根除它，才会变得非常恶心。”根据2020年的科学论文和他自己对17世纪儿童木乃伊中的变种基因组的研究，Poinar认为这发生在4世纪到15世纪之间。然而，基因的丢失会如何使变种变得毒力更强，目前还不清楚。
美国国家生物技术信息中心(NationalCenterforBioTechnologyInformation)研究员尤金·科宁(Eugene Koonin)说，简单地拥有一个较小的基因组，可能会让病毒更善于在人类细胞中复制。科宁说：“让复制速度快10%是一件大事。”“一旦发生这种情况，这种变体很快就会超过竞争对手。”末端基因也可以通过另一种机制进化。它们经常在病毒复制过程中被复制，这可以在两方面帮助病毒。这些额外的拷贝使它能够快速地产生更多所需的蛋白质，并且它们增加了至少一个基因拷贝将进行有益突变的机会。“改进”可以使其他副本变得多余，它们可能会丢失，缩短基因组。Elde研究了痘苗病毒的机制，称它为“基因组手风琴”。
例如，这些变化可能会影响病毒与人体免疫系统的相互作用，削弱其防御能力。但试图预测特定突变的影响就像“糟糕的天气预报”，埃尔德说：“我们有一些模式和一些预测，但我们真的不能站稳脚跟，因为有一个天气系统，其中有大量的变量在四面八方旋转。”自从他们在7月公布了预印本以来，Drosten的实验室一直在研究从柏林一名病人身上分离出的病毒，该病人已经删除和复制了基因。尚未公布的结果令人不安：“细胞培养显示出明显的差异，复制速度要快得多，”Drosten说。“我们不应该过度解读这一点，”他警告说，因为实验室的发现不一定能转化为病毒在现实世界中的优势。“但我发现这种病毒已经显示出细胞培养上的差异，这是很值得注意的。”如果病毒具有现实世界的优势，但它并没有继续传播，那么人类可能“只是幸运”，琼斯说-“这一次。”他认为目前的爆发是猴痘病毒和人类之间的一场竞赛：“这种病毒正试图适应人类，人类正在努力消除这种病毒，”他说。“谁会占上风？”
从长远来看，我会把我的钱放在病毒上“无论接下来发生什么，这一流行病都为研究人员提供了一个意外的机会，让他们能够实时观察poxvirus的进化过程。埃尔德说：“我们都在寻找线索，把线索拼凑在一起，希望这也是一个推动科学进步的机会。”“但我支持我们，我支持人类。…我想了解这些病毒是如何运作的，然后利用这些信息，以便我们对此有一定的控制。
——《Science》
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