SARS-CoV-2病毒竟然已经进化到能够模仿细胞核中染色体组蛋白的结构。这种伪装能力导致人体细胞基因转录中断和抗病毒反应减弱。
为了对抗病毒感染，人体细胞必须做出迅速有效的免疫防御反应。同时，病毒已经进化出狡猾的策略来干扰或绕过宿主细胞的防御机制。
最近研究揭示了SARS-CoV-2的一种通过模仿人体细胞染色体组蛋白结构的策略 来逃避人体细胞防御系统。这种伪装破坏了宿主细胞调节基因表达和有效响应感染的能力。
到目前为止，组蛋白模拟已被证明适用于少数病毒，但这是首次发现冠状病毒家族成员使用这种免疫防御逃避策略的确凿证据。
新冠疫情大流行开始以来，人们一直在研究为什么SARS-CoV-2如此擅长在人类中复制，以及它如何导致疾病。
病毒的基因组编码病毒复制所需的非结构蛋白，结构蛋白和辅助蛋白。现在研究人员对第三组蛋白特别感兴趣。
与其他病毒蛋白相比，辅助蛋白质在进化上保守性较差。辅助蛋白影响疾病严重程度或病毒与宿主的相互作用，或干扰宿主免疫反应，从而使病毒能够在宿主体内有效复制。
SARS-CoV-2 通过促进密集包装的“异染色质”区域的形成会破坏染色质调节，抑制染色质中基因的表达，从而导致抗病毒反应降低。
研究人员研究辅助蛋白质的组蛋白模拟是否可能在此过程中发挥作用。
他们从生物信息学调查开始，他们将所有SARS-CoV-2蛋白的序列与所有人类组蛋白的序列进行了比较。
他们发现，SARS-CoV-2辅助蛋白Orf8和人组蛋白H3的尾部区域共享六个氨基酸残基的序列。这六种是丙氨酸，精氨酸，赖氨酸，丝氨酸，丙氨酸和脯氨酸（这里统称为ARKSAP，使用其标准单字母缩写）。
ARKSAP的前四个残基，被称为ARKS基序，也在组蛋白H3的尾部区域第二次被发现。
H3中的两个ARKS基序通常被附着或去除分子基团（如乙酰基或甲基）的酶修饰的位点（这种现象称为翻译后修饰）。
此外，它们是关键的调节区域：ARKS基序中赖氨酸残基的乙酰化或甲基化分别有助于激活或抑制染色质中DNA的表达。
研究人员推测，Orf8中的“相似”ARKS基序可能使病毒蛋白充当组蛋白模仿物，从而干扰H3功能。
为了证实这个想法，研究人员将编码Orf8的基因引入人体细胞。
他们发现可以在细胞核中检测到Orf8蛋白（这对于大多数冠状病毒蛋白来说是不寻常的）。Orf8蛋白与参与维持核和染色质结构的含H3的蛋白质复合物在细胞核相互作用。
相比之下，缺乏ARKS基序的蛋白质版本显示出与细胞核中染色质的结合减少。
Orf8的ARKS基序与H3的基序一样，是通过乙酰化修饰的。负责这种翻译后修饰的酶KAT2A的水平在Orf8在细胞中表达后显着降低。
这些数据表明，Orf8可以干扰组蛋白翻译后修饰，可能是通过触发KAT2A的降解，就像它与它结合的其他蛋白质一样。
此外，Orf8表达后，与活性基因表达（H3和其他组蛋白）相关的组蛋白修饰减少，与染色质压实和转录抑制相关的修饰增加。
也许这是KAT2A水平降低的结果，尽管介导组蛋白修饰的其他酶也可能直接或间接地受到Orf8的影响。
接下来，研究人员探索Orf8对感染SARS-CoV-2的细胞中的染色质和组蛋白调节是否具有相同的作用。
他们设计了SARS-CoV-2的突变株，这些SARS-CoV-2突变株要么缺乏编码Orf8的整个基因，要么表达仅缺乏ARKSAP序列的蛋白质版本。
与野生型病毒不同，两种修饰的Orf8突变病毒都缺乏破坏宿主细胞染色质的能力，这表明ARKSAP序列是造成这种效应的原因。
其他病毒特征呢？
研究人员发现，病毒复制仅受到缺失的轻微影响，但宿主细胞中的转录被改变。
感染的病毒感染的细胞和缺乏Orf8的病毒对感染的转录反应不同 ，但它们在感染缺乏Orf8的病毒和仅缺乏ARKSAP的病毒的细胞之间也不同。
这表明Orf8的其他领域也具有最终产生基因转录变化的功能。
以前的研究与这一观点相符合，表明Orf8改变了某些免疫途径的活性。
减少免疫蛋白干扰素调节因子到细胞核的易位，促进称为内质网的细胞器中的应激反应并介导称为MHC蛋白的免疫蛋白的降解。
这项研究为我们理解SARS-CoV-2如何与宿主细胞相互作用又增加了一层。
重要的是进一步研究Orf8活性如何改变病毒感染和传播，以及人类疾病的发展。
2020年在新加坡发现的编码Orf8的SARS CoV-2基因中自然发生的缺失与不太严重的疾病有关并可能提供第一个提示。
目前尚不清楚该变异的严重程度降低是否与组蛋白模拟的变化直接相关，但该关联表明，冠状病毒辅助蛋白可以在疾病严重程度中发挥作用。
该研究提出了有关病毒进化和适应人类的问题。
SARS-CoV-2和相关病毒SARS-CoV（2003“非典”冠状病毒）中的大多数蛋白质在进化上都是高度保守的。除了Orf3b和Orf8，SARS-CoV的Orf8蛋白缺乏ARKS基序。相比之下，蝙蝠中的一些与SARS相关的冠状病毒表现出这种特征。
这可能表明，与SARS相关的冠状病毒正在进化到使用辅助蛋白和组蛋白模拟作为其干扰策略的一部分。
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