通过动态配位键将金属受体与适当的有机配体进行组装已成为构建所需形状和尺寸的离散笼状分子的有效技术。然而，由于金属配位键的不稳定性使得由配位键配位形成的组装体通常对热、酸和碱特别敏感。然而，由于酰胺键形成反应的不可逆性，导致在酰胺键的过程中极易形成许多聚合物，而不是形成离散的有机笼，因此从多个动力学惰性键（如酰胺键）构建离散有机笼具有很大的挑战性，通常需要多步反应。由于缺乏自校正过程，动力学控制的酰胺键形成反应通常会产生混合产物。因此，由亚胺缩合反应驱动的动态共价化学（DCC）使化学家们能够通过一锅反应以高产量获得许多不同形状和尺寸的多孔有机笼。尽管其形成产率高，但亚胺笼的应用有限，因为亚胺键在酸性、碱性和水介质中很容易水解。相反，酰胺键在性质上具有很好的化学稳定性。在将亚胺氧化为酰胺键的方法中，Pinnick反应在温和的反应条件下提供了良好的产率。因此，将亚胺类似物合成后改性为酰胺类似物是构建形状持久稳健的酰胺基结构的潜在途径。此外，在酰胺笼的空腔中存在的多个酰胺键是很好的氢键给体,使得该酰胺受体能作为很好的潜在阴离子受体。
基于以上研究背景，作者采用动态亚胺化学，先通过二胺（A）与三乙醛（P）缩合获得[2+3]亚胺笼，再将不稳定的亚胺键氧化为酰胺键，从而形成含有多个酰胺键的坚固笼C2（方案1）。通过形成亚胺大环（M1），并通过合成后氧化合成含有四个酰胺键的酰胺大环（M2），这进一步扩展了该方法的通用性（方案2）。大环M2的晶体结构揭示了酰胺键和溶剂分子DMSO之间的氢键，导致大环M2聚集体的快速形成，限制了其在阴离子结合中的应用。而酰胺C2由于其固有的3D结构，在溶液中没有任何聚集体形成。笼C2具有化学和热力学上稳定性，其包含六个酰胺键的密闭空腔显示出对F-的高选择性，结合比为1:2。C2对F-的结合亲和力约为Cl-的3×103倍，而对其他卤化物、磷酸盐和氧阴离子无作用。
方案1 通过亚胺类似物（C1）的合成后氧化合成酰胺笼（C2）的示意图。
与动态共价化学不同，动力学控制的酰胺键形成反应由于缺乏自校正过程，通常会形成多种产物。例如，使用传统方法，在DMSO中对苯二甲酰氯与二胺（A）按摩尔比1:1反应，会产生多种产物，而未形成简单的[2+2]酰胺大环（方案S1）。在这方面，亚胺大环的合成后氧化是在单个步骤中获得酰胺大环的另一简便途径（方案2）。
方案2 亚胺大环（M1）合成后转化为酰胺大环（M2）的合成路线。
作者采用优化方案合成了亚胺大环（M1），并通过1H、13C核磁共振和红外光谱对所得大环进行了表征。对于合成后氧化，将大环M1溶解在THF中，并在2-甲基-2-丁烯存在下用温和氧化剂NaClO2处理。接下来，向反应混合物中滴加弱酸性NaH2PO4水溶液，并在室温下搅拌20 h得到无色溶液，将其浓缩并用水和乙腈的混合物处理，以获得乳白色沉淀。随后，通过离心将产物分离为白色沉淀物（50%产率），然后用氯仿和乙腈的混合物洗涤。通过红外光谱证实了亚胺向酰胺官能团的转化：C=N（1630cm-1）拉伸频率下降，并产生了酰胺NH（3314cm-1）和羰基C=O（1662cm-1）拉伸频率的新峰（图S10、S12）。令人惊讶的是，当固体溶解在DMSO中时，溶液立即浑浊。浑浊溶液（DMSO-d6）的核磁谱图显示：由于白色沉淀的形成，存在许多低强度的宽峰（图S6）。将THF添加到大环的浑浊DMSO溶液中，溶液再次澄清，表明在DMSO中形成了聚集体。因此，M2在DMSO-d6/THF-d8中溶解后立即进行核磁共振研究，可获得清晰的核磁共振谱图（图S7、S9）：M2在9.97 ppm出现新峰，且无任何亚胺峰，再次表明亚胺键完全转变为酰胺键。
随后，由[2+2]酰胺大环（M2）的单晶结构可知（图1）：在晶体结构中，不对称单元包含一个完整的大环分子（M2）和一个DMSO和一个THF分子。两个末端平行苯环之间的平均距离为21.0，而两个非平行中心苯环之间的质心距离约为5.2。DMSO的O原子与大环M2的酰胺NH在氢键作用范围内，因此M2和DMSO之间有强烈的氢键，其中N···O和NH···O的距离分别为2.9和2.0。此外，单晶结构还表明，强氢键促进了M2单元的分子间堆积形成聚集体，而THF与M2之间没有任何相互作用。因此，在DMSO中M2易形成聚集体，限制了其作为溶液状态阴离子结合受体的应用。在这种情况下，作者考虑设计酰胺笼，希望它在聚集形成中不起作用，因为由于固有的3D排列，缺乏有效的分子填充。因此，作者选择三醛（P）和二胺（A）缩合得到亚胺笼（C1）（方案1），并通过1H NMR、13C NMR、1H-13C HMQC、2D DOSY NMR、FTIR光谱和ESI-HRMS进行表征。亚胺笼C1的核磁光谱显示：在8.32 ppm（（-HC=N））处产生新峰，10.10 ppm处的醛峰消失（图2b）。并通过ESI-HRMS分析精确确定笼的组成：在1706.8805（计算值1706.8707）、1728.8474（计算值1728.8532）、1744.8214（计算值1744.8272）和853.9434（计算值853.9390）处分别存在[M+H]+、[M+Na]+、[M+K]+和[M+2H]2+的显著信号峰，证明了[2+3]亚胺笼（C1）的形成。DFT的优化结构显示：亚胺笼C1为三角棱柱结构，三角形面的两个中心苯环的间距和每个臂的长度分别为5.3和13.7。
图1 （a）M2的单晶结构。（b）沿晶体c轴的晶体堆积视图。
接下来，按照与酰胺大环M2相同的合成方案对亚胺笼C1进行Pinnick氧化（方案1），得到的酰胺笼（C2）为白色固体，产率为48%。最初在DMSO-d6中进行核磁表征（图S26），它在溶液中没有形成任何聚集体（图2c）：特征亚胺共振峰完全消失，并在9.85 ppm（酰胺）处产生新峰，表明亚胺键完全转化为酰胺键。13C核磁谱图显示：在164.52 ppm处出现了一个新峰，该峰与酰胺质子没有任何相关性(9.85 ppm），表明形成酰胺键合碳原子而不是亚胺碳原子（图S30、S31）。红外光谱也证实了亚胺向酰胺官能团的转化：产生了C=N（1629cm-1）伸缩振动峰，并产生了酰胺NH（3291 cm-1）和羰基C=O（1655cm-1）伸缩振动峰（图S32、S33）。最后，ESI-HRMS质谱中具有[M+Na]+和[M+2Na]2+的显著峰，进一步支持了酰胺笼（C2）的组成（图3）。
图2 部分核磁谱图：（a）三醛（P）（CDCl3）、（b）亚胺笼（C1）（CDCl3），（c）中记录的酰胺笼（C2）（DMSO-d6）。
图3 C2的ESI-HRMS谱：（b）模拟和（c）实验的同位素分布模式。
由酰胺笼C2的DFT优化结构可知（图8a）：其结构为三个酰胺夹组成的两个螺旋桨形面板。两个三角形板的苯环和酰胺键几乎彼此平行。两个相对的中心苯环之间的距离为5.0。三对酰胺键中相对N原子之间的距离在4.8-5.3范围内。酰胺官能团的这种排列产生了三个二酰胺袋，且侧向分离良好，使得C2可作为具有多个结合位点的良好受体。此外，加入强酸或者强碱后，酰胺笼C2仍具有较好的化学稳定性；酰胺笼C2的热稳定性也高达523℃。
优异的化学/热稳定性和溶解性使酰胺笼（C2）能够成为潜在的阴离子受体。三个具有氢键供体单元的大小合适的封闭二酰胺囊的存在有望使其对氟化物的结合具有选择性。因此，通过1H NMR分析（图S38），研究了笼（C2）在极性介质（如DMSO-d6）中对不同阴离子（NO3-、ClO4-、PF6-、I-、Br-、Cl-、F-）TBA盐的结合性能。
在添加过量（10当量）TBA盐后，检测主体（C2）核磁变化，结果显示（图4）：对于NO3-、ClO4-、PF6-，由于阴离子尺寸较大，无法进入笼的受限二酰胺口袋。卤素离子中，对于I-，笼C2的核磁无明显变。对于Br-，笼C2的酰胺NH（Ha）质子的位移可忽略不计（Δδ=0.03 ppm）。对于较小的Cl-，笼C2的酰胺质子NH（Δδ=0.19 ppm）和相关的芳香质子发生微小位移。因此，笼C2对Cl-具有一定的结合亲和力。对于F-，作者在笼C2的DMSO-d6溶液中添加了10当量的TBAF溶液（1M THF溶液），正如预期，笼C2的酰胺质子NH（Δδ=4.9 ppm）和的苯基质子CH（Hb）均显著向低场移动。这一结果表明，酰胺笼C2对F-具有很强的结合能力，这归因于C2的二酰胺口袋与F-的尺寸比较匹配。之后，通过核磁滴定进一步研究了酰胺笼C2对F-的结合度。随着TBAF的添加，酰胺NH（Ha）逐渐变宽并向低场移动，相关的苯基CH（Hb）质子也明显下场移动。
图4 堆积核磁谱图（DMSO-d6）：（a）酰胺笼（C2），以及C2中分别添加10当量TBA盐（b）I-、（c）Br-、（d）Cl-和（e）F-。
图5 TBAF对酰胺笼C2的核磁滴定谱图（DMSO-d6）。
随后，通过bind-fit对核磁滴定进行数据拟合计算结合常数（图7）。对于F-，实验滴定数据与1:2（主客比）结合模型吻合度较高。从拟合曲线可以看出，笼C2与F-的二级结合常数K2=6×104M-1非常高，而与F-的一级合常数（K1=0.6 M-1）极低，这表明只形成1:2的主客体复合物，而非1:1复合物。对于Cl-，实验数据与1:1（主客比）模型拟合较好，结合常数K1=19.7 M-1非常低。因此，有机笼C2对F-的结合强度是Cl-的3×103倍，而对其他阴离子则没有任何结合。
最后，作者通过DFT理论计算探究了笼C2选择性结合F-的原因（图7）：自由笼C2有三个二酰胺口袋，每个口袋中的两个N原子相距4.8-5.3。在主客体优化结构中，位于二酰胺囊外的Cl-的NH···Cl平均距离为2.4。使用两个Cl-的优化会使得第二个Cl-从结合袋（NH··Cl距离2.5）发生更大位移，只有一个NH···Cl氢键，说明为1:1的有效结合（图S49）。另一方面，在主客体能量优化结构（2F·C2）中，两个F-很好地被包裹在笼C2的两个二酰胺口袋（图8b）。但是，三个F-结合的优化使第三个F-从第三个二酰胺袋中心发生位移（NH···F键距1.6）（图S48）。因此，密度泛函理论研究解释了仅以1:2主客体化学计量比对氟离子进行高选择性结合的原因。
图6 根据（a）酰胺质子（Ha）和（b）苯基质子（Hb）的化学位移变化对客体当量（TBAF/TBACl）绘制出酰胺笼C2的核磁滴定曲线。
图7 （a）笼C2能量优化结构的球棍模型。（b）主客体的球棍模型优化了2F·C2的结构。
综上所述，作者报道了一种使用动态亚胺化学的策略，分别用二醛和三醛与二胺进行缩合反应得到了[2+2]亚胺大环和[2+3]亚胺笼，在合成后通过Pinnick氧化将亚胺键一步转化为酰胺键，以形成所需的[2+2]酰胺大环和[2+3]酰胺笼。其中， 酰胺笼C2对硝酸、氢氧化钠和热(~ 523℃)稳定。研究发现，具有由多个酰胺部分包围的受限空间的坚固笼C2对F-具有较好的选择性识别性能，其结合常数比Cl-强约3×103倍。有趣的是，笼C2不能识别其他卤素、磷酸盐和氧阴离子。未来工作将集中在扩展具有结构多样性的坚固共价结构的范围，用于采用动态亚胺键到动力学惰性部分的合成后转化的潜在应用，否则通过常规合成策略难以实现。
题目：Post-Synthesis Conversion of an Unstable Imine Cage to a Stable Cage with Amide Moieties towards Selective Receptor for Fluoride
作者：Pallab Bhandari, and Partha Sarathi Mukherjee*
DOI: 10.1002/chem.202201901
