ADC药物显神通!打击面广、还抗耐药,后线治疗疗效确切

2021年10月12日20:17:13 科学 1248

Dato-DXd是靶向TROP2的抗体耦联药物(ADC),据WCLC 2021和ESMO 2021报道Dato-DXd治疗经治的非小细胞肺癌及驱动基因异常的NSCLC的客观缓解率达30%左右,血液学毒性较少,而间质性肺病是需要注意的不良反应。


TROP2,新兴的泛瘤种靶点

TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白,又名肿瘤相关钙离子信号转导子2(TACSTD2)。以往研究表明,它在人体健康组织中有不同水平的表达,表达水平最高的是乳腺、肾脏、以及胰脏的上皮组织。无论TROP2在健康组织中的表达水平如何,它在多种肿瘤中的表达水平都会显著升高,包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌卵巢癌等。TROP2的高度表达在肿瘤生长过程中起到关键作用,而且还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。在肺癌中,不论腺癌鳞癌还是小细胞肺癌TROP2表达均有升高。


由于TROP2在多种实体瘤中广泛表达,又是位于细胞表面,能够被抗体有效识别的蛋白,因此它成为ADC研发的热门靶点之一。靶向TROP2的ADC有潜力医治多种癌症类型。


第一三共不一般的ADC技术

抗体耦联(ADC)药物一般是将单抗隆抗体和化疗药物结合起来,可以通过单抗将化疗药物精准投送到表达特定蛋白的肿瘤细胞内部,被称为“魔术子弹“。


Dato-DXd(DS-1062)为日本第一三共开发,由靶向TROP2的单克隆抗体与创新的DNA拓扑异构酶I抑制剂——德鲁替康(DXd)连接起来,DXd具有独特的作用机制,与常见化疗药物伊立替康相比,活性提高10倍。DXd具有很强渗透细胞膜的能力,让它们在杀伤吞入ADC的肿瘤细胞之后,还能够杀死附近的肿瘤细胞,产生“旁观者效应”(bystander effect)。


Dato-DXd一个单抗可搭载四个 DXd,以较低的搭载量保证安全性。在连接子方面,Dato-DXd的连接子能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割,更易于在肿瘤内释放DXd。


Dato-DXd治疗经治NSCLC客观缓解率28%

WCLC 2021报道了Dato-DXd治疗实体瘤的I期研究中NSCLC队列数据。研究纳入180例经治的NSCLC,分别接受三个不同剂量Dato-DXd。74%-88%的患者接受过免疫治疗,96%-98%的患者接受过含铂化疗,82%-90%的患者为非鳞癌,14%-19%的患者为EGFR突变,34%-41%的患者有脑转移


ADC药物显神通!打击面广、还抗耐药,后线治疗疗效确切 - 天天要闻

图一 经治NSCLC患者基线特征和药物曝露情况


不同剂量组的患者的客观缓解率(ORR)均超过20%,其中推荐剂量6mg/kg组的ORR达28%,中位缓解持续时间为10.5个月,40%的患者疾病稳定


ADC药物显神通!打击面广、还抗耐药,后线治疗疗效确切 - 天天要闻

图二 不同剂量组NSCLC的疗效和肿瘤缓解持续时间


安全性方面,6mg/kg组中54%的患者出现了≥3级不良反应,48%的患者出现严重不良反应,26%的患者出现了≥3级药物相关不良反应,14%的患者因不良反应终止治疗30%的患者因不良反应暂停治疗,10%的患者因不良反应药物减量


值得注意的是,6mg/kg组中6%的患者出现药物相关的间质性肺病(ILD),4%为≤2级,2%为3-4级。而在8mg/kg组有4%的患者因药物相关ILD死亡


在≥30% 的患者中观察到的治疗期间不良反应包括(所有级别,≥3 级):恶心(52%,1%)、口腔炎(48%,2%)、脱发(39%,0%)和疲劳(32%, 1%)。与另一种靶向TROP2 的ADC 药物相比,Dato-DXd治疗期间的中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少症(6%,1%)和腹泻(16%,0%)发生率较低


ADC药物显神通!打击面广、还抗耐药,后线治疗疗效确切 - 天天要闻

图三 NSCLC患者安全性汇总


Dato-DXd治疗驱动基因异常NSCLC ORR 35%

ESMO 2021报道了Dato-DXd治疗实体瘤的I期研究中具有驱动基因异常的经治NSCLC患者数据。有34例患者报告有驱动基因异常,包括EGFR突变(85%)、ALK融合(9%)、ROS1融合和RET融合各3%


41%的患者先前接受过免疫治疗,91%的患者接受过含铂化疗,85%的患者接受过TKI靶向治疗,69%接受过奥希替尼治疗

ADC药物显神通!打击面广、还抗耐药,后线治疗疗效确切 - 天天要闻

图四 驱动基因异常患者基线特征和药物曝露情况

34例患者的ORR为35%,中位缓解持续时间9.5个月,41%的患者疾病稳定。各类EGFR突变,包括20ins,T790M以及接受过奥希替尼治疗的患者均有部分缓解病例。ALK融合患者有1例部分缓解。

ADC药物显神通!打击面广、还抗耐药,后线治疗疗效确切 - 天天要闻

图五 不同突变类型的疗效

驱动基因异常患者接受Dato-DXd治疗的安全性与NSCLC患者总体相似,最常见的任何级别不良反应是恶心 (62%) 和口腔炎 (56%),血液学毒性并不常见。多数患者接受过奥希替尼治疗似乎并未增加ILD的发生率,只有1例患者出现药物相关ILD,剂量为8mg/kg,患者死亡(5级)


ADC药物显神通!打击面广、还抗耐药,后线治疗疗效确切 - 天天要闻

图六 驱动基因异常安全性汇总


总的来说Dato-DXd在接受过多线治疗的NSCLC中,不论是否有驱动基因异常均有确切的疗效,不良反应可以耐受,血液学毒性较少,这对接受过含铂化疗的患者来说是友好的,但间质性肺病需要注意,尤其是8mg/kg剂量有致死性ILD事件。ILD似乎与Dato-DXd搭载的德鲁替康相关,同样搭载德鲁替康的靶向HER2的ADC药物T-DXd也有较多药物相关ILD事件。


Dato-DXd治疗经治NSCLC的疗效中等,先前不同的靶向TROP2 ADC药物的研究分析显示TROP2表达高低与疗效无关,仍需继续探索预测疗效的生物标记物。

科学分类资讯推荐

热议 | 今年很罕见!又“卷”起来了? - 天天要闻

热议 | 今年很罕见!又“卷”起来了?

2025年6月1日,儿童节罕见“撞上”端午节假期(5月31日-6月2日),形成连续三天黄金档期,不少成年人在微博热搜榜单上欢呼“#端午遇六一四舍五入我儿童节放假#”,映衬着“谁还不是个宝宝”的潮流心态。#儿童节终于不用请假了##正大光明过六一#等词条也登上了微博词条。每年此时,围绕“六一”的话题,总像一场精准切割的“...
又一3D打印技术突破:多波长DLP光固化,实现可溶解支撑 - 天天要闻

又一3D打印技术突破:多波长DLP光固化,实现可溶解支撑

2025年5月31日,南极熊获悉,来自德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员开发了一种用于多波长数字光处理 (DLP) 3D 打印的新型树脂系统,能够使用可溶解支撑快速制造独立式和非组装式结构。多色 DLP系统结合了紫外光和可见光响应化学反应,可生产出具有不同溶解度特征的材料,从而显著简化了后处理流程。相关研究以题为“Multic...
今早读 | 多地网友看到不明飞行物,天文博主回应 - 天天要闻

今早读 | 多地网友看到不明飞行物,天文博主回应

■ 今日天气多云转阴微风,29到21℃■ 限行尾号不限行地铁6号线南翠屏站变身“童趣王国”为迎接第75个“六一”国际儿童节,天津轨道交通集团对地铁6号线南翠屏站进行全面升级改造,在延续“职业体验”“礼物互换”“宝贝信箱”等经典儿童友好服务的基础上,精心打造了“童趣”主题车站。该主题车站将于6月1日正式与公众见面...
江西仙女湖蛇岛有多可怕?科考队不顾反对勘探,被眼前一幕震撼 - 天天要闻

江西仙女湖蛇岛有多可怕?科考队不顾反对勘探,被眼前一幕震撼

“你说蛇岛?那地方不能去,真不能去。”王启文这话一出口,会议室里的空气就像顿了一下。坐在主位上的徐国超,五十出头,戴着一副老花镜,原本正低头翻着实验报告,听到“蛇岛”两个字,眉头皱了一下,但眼神却亮了。“哪儿?你再说一遍?”他抬起头。“江西
太阳系边缘惊现“流浪行星”,第九行星谜题添新证 - 天天要闻

太阳系边缘惊现“流浪行星”,第九行星谜题添新证

普林斯顿大学的科学家团队在太阳系边缘发现了一个特殊天体,它奇特的运行轨迹可能为神秘的“第九行星”理论提供关键证据。这个编号2017OF201的天体位于柯伊伯带外侧,其巨大的体积和极端的轨道特征在天文学界引起广泛关注。程思浩、李佳轩与杨毅达(音译)组成的普林斯顿研究小组,通过先进计算模型在浩渺星空中锁定了这个...
牛津科学家预警,蛞蝓状外星生命,可能来地球殖民掠夺 - 天天要闻

牛津科学家预警,蛞蝓状外星生命,可能来地球殖民掠夺

牛津大学著名生物学家蒂姆·库尔森教授发出警示:宇宙中可能存在形似《星球大战》中赫特人贾巴、臃肿迟缓的蛞蝓状外星生命,它们若造访地球,极可能怀有殖民掠夺的恶意。这位为多国政府提供过外星生命咨询的权威学者认为,人类必须严肃看待外星文明可能带来的生存威胁。库尔森教授在《欧洲杂志》撰文指出,基于宇宙物质构成...
实现“可穿戴”监测肿瘤患者“心”问题,中山医院牵头又一人工智能体落地转化 - 天天要闻

实现“可穿戴”监测肿瘤患者“心”问题,中山医院牵头又一人工智能体落地转化

生了肿瘤死于心脏,这样的临床病例并不少见。近日,复旦大学附属中山医院、上海中医药大学附属曙光医院、复旦大学附属肿瘤医院联合主办的第四期“免疫检查点抑制剂相关心血管不良反应临床诊疗学习班”传出消息:“肿瘤心脏病人工智能联合体”正式签约转化,未来将可实现可穿戴(如手环等),高危患者配戴后进行实时监测,第...
我国科研人员揭开钙钛矿光伏电池的“衰老密码” - 天天要闻

我国科研人员揭开钙钛矿光伏电池的“衰老密码”

记者从南京航空航天大学了解到,该校郭万林、赵晓明教授团队近日成功揭示钙钛矿光伏电池的老化机制,提出一套低成本延长电池寿命的解决方案,有望加快推动下一代光伏技术产业化。相关论文5月30日由国际主流学术期刊《科学》在线发表。