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簡介
Tucatinib（Tukysa）妥卡替尼 /圖卡替尼 (ONT-380)是一種小分子口服酪氨酸激酶(TKI)抑製劑，對HER2具有高度特異性的靶向選擇性。
2020年04月17日，美國FDA批准Seattle Genetics公司開發的HER2特異性抑製劑Tukysa（tucatinib）與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用，用於治療局部晚期、不可切除性或轉移性（包括伴有腦轉移）的HER2陽性乳腺癌成人患者。
接受Tukysa、曲妥珠單抗和卡培他濱聯合治療的患者的中位無進展生存期（PFS）為7.8個月，總生存期（OS）為21.9個月；而接受安慰劑、曲妥珠單抗和卡培他濱聯合治療的患者為5.6個月，總生存期（OS）為17.4個月。在腦轉移患者中，Tucatinib聯合組1年無進展生存率為24.9%，安慰劑聯合組為0%。該研究成果參見：10.1056/NEJMoa1914609
近期，Mao團隊報道了新的路線，用於高效合成Tucatinib。
該成果發表在Synthesis上（DOI: 10.1055/s-0037-1610706）。
此前，Tucatinib的合成報道路線由Array BioPharma公司公開在一份專利文獻中（ WO 2007059257, 2007）。專利報道的合成路線如下圖所示：
以4-硝基-2-氰基苯胺為原料，第一步與DMF-DMA縮合製備亞胺3（收率87%）；隨後經鈀碳催化加氫還原硝基，得到胺4（90%產率）；接着與1,1'-硫代羰基二咪唑（TCDI）和氨基醇發生縮合，製備得到硫脲衍生物5（收率僅34%）；進一步與中間體6發生關環反應，得到關鍵中間體7（收率62%）；最後，在對甲基苯磺酸作用下，發生分子內脫水關環形成惡唑啉，完成目標化合物tucatinib的合成。
逆合成解析
作者將Tucatinib從a和b兩處斷鍵，分別拆分為三個片段：硫醚惡唑啉17、硝基苯3以及原研路線關鍵片段6。
關鍵片段6的製備
4-硝基-3-甲基苯酚8為起始物料，與吡啶衍生物9發生芳香親和取代反應，製備得到芳基醚10（收率64%）；隨後與DMF-DMA進行縮合，再經羥胺鹽酸鹽處理，兩步收率81%得到肟衍生物12；隨後在三氟乙酸酐處理下發生關環，最後經鈀催化加氫還原硝基，順利製備得到關鍵苯胺三氮唑6，總收率32.8%。
芳環骨架構建
片段3根據文獻報道方法進行合成。隨後與上述製備的苯胺三氮唑6構建芳環估計片段：
化合物6與片段3在乙酸中進行環化，順利製備14，最後通過鈀催化加氫還原硝基，獲得關鍵芳基胺15，兩步收率76.4%。
片段17與Tucatinib的合成
氨基醇與1,1'-硫代羰基二咪唑（TCDI）關環得到16，隨後經三氟甲磺酸甲酯處理，得到惡唑啉17，兩步總收率67.23%。
惡唑啉17與芳基胺15在碳酸銫存在下，於DMF中加熱20小時，最終以76%收率完成Tucatinib的合成。
新路線與專利路線對比
專利最後一步收率未知，按關鍵中間體3和6起始計算，總收率不到19%。
新路線概覽如下：
相應的，按照中間體3和6起始計算，新路線的總收率有明顯提升，為39%。而且產物的純度等各方面也均達到了API的要求。
評述
Tucatinib（Tukysa）妥卡替尼 /圖卡替尼作為一種小分子口服酪氨酸激酶(TKI)抑製劑，對HER2陽性乳腺癌具有高度特異性的靶向選擇性。
新合成路線的研究，在保證化合物的純度方面，有效地提高了生產效率，並且使用的原料也相對簡單易得。
藥物化學家完成了化合物的研發與合成（從0到1），工藝化學家則是優化了合成路線、工藝等，使得化合物能夠更加簡單高效、經濟環保地製備。
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