近日，首都醫科大學附屬北京婦產醫院陰赬宏教授團隊在中科院1區期刊《Cellular & Molecular Biology Letters》上發表題為「CDH4/UBA1/RBMX axis promotes polycystic ovary syndrome progression through YAP1 activation」的論文。該研究證實卵巢顆粒細胞異常增殖可促進多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢功能障礙，首次揭示CDH4/UBA1/RBMX軸調控顆粒細胞異常增殖的分子機制。
首都醫科大學附屬北京婦產醫院博士研究生徐凝為第一作者。中國醫學科學院腫瘤醫院吳宏亮副主任醫師，附屬北京婦產醫院欒櫻譯研究員、陰赬宏教授為通訊作者。
PCOS作為育齡期女性最常見的內分泌與代謝紊亂性疾病，其臨床與生化表現具有高度異質性，涉及遺傳、環境、內分泌及代謝等多層次、多因素的複雜病因。患者卵巢特徵性地出現竇前及竇卵泡數目異常增多，並伴隨卵泡成熟障礙、排卵功能紊亂及高雄激素血症等核心病理改變。近年來多項研究表明並初步支持HIPpo通路異常可能通過促進竇卵泡過度增殖而促進PCOS的發展。Hippo 通路的核心效應分子yes-associated protein 1（YAP1）與 PCOS易感性有關。YAP1的異常激活或表達失調可能影響顆粒細胞（granulosa cells, GCs）的增殖、分化與凋亡，進而干擾優勢卵泡的選擇和排卵過程，導致卵巢功能障礙和不孕。
本課題組利用Hippo相關基因集和公開的測序數據庫GSE168404和PMID29344314篩選潛在的PCOS驅動基因，發現卵巢顆粒細胞中CDH4（Cadherin 4, R-鈣粘蛋白）異常高表達。為闡明其分子機制，通過質譜分析與IP實驗驗證，揭示了一條全新的信號軸：CDH4 通過增強與UBA1（Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1，泛素樣修飾激活酶 1）的相互作用，促進 RBMX（RNA Binding Motif Protein , RNA 結合基序蛋白）的泛素化降解。RBMX的降低進一步減輕其對YAP1 mRNA的穩定性抑制作用（mRNA穩定性實驗驗證），最終導致YAP1表達上調。 這一病理過程在動物模型中得到驗證：PCOS模型小鼠卵巢組織中CDH4和YAP1表達顯著升高，而特異性敲除CDH4可有效改善PCOS相關表型, 表現為小鼠動情周期紊亂得到顯著緩解，卵巢中竇卵泡與囊狀卵泡數量明顯減少，同時血清睾酮及炎症因子IL-6、TNF-α水平顯著降低。
本研究首次發現CDH4、RBMX與UBA1在顆粒細胞中形成了一個功能性的蛋白複合物。其中CDH4通過UBA1介導的泛素化和隨後的蛋白酶體降解來調節RBMX的蛋白穩定性。這一新發現的CDH4/UBA1/RBMX調控軸，通過影響下游關鍵效應分子YAP1的活性，在PCOS的病理進程中發揮重要作用，為靶向UBA1和YAP1的治療提供了新策略，具有潛在的臨床應用價值。
作者簡介
陰赬宏，首都醫科大學附屬北京婦產醫院教授，主任醫師，博士生導師。北京學者，享受國務院政府特殊津貼專家，北京市戰略科技人才團隊負責人。陰赬宏教授長期致力於婦產科、內科臨床與基礎研究工作，解決了一系列臨床關鍵技術問題。主持國家「十五」科技攻關項目、「十一五」科技支撐重點項目、「十三五」國家重點研發計劃項目、「十四五」國家重點研發計划子課題、國家自然科學基金等課題。以第一作者或通訊作者發表論文500餘篇，其中SCI收錄期刊220餘篇，作為主編、副主編、副主譯等出版專著、教材共35部。獲北京市科學進步獎、國家教育部科學技術獎、全國婦幼健康科學技術獎、中華醫學科技進步獎等科技獎勵十餘次。入選國家衛生計生突出貢獻中青年專家、北京市有突出貢獻的科學、技術、管理人才、中共北京市委組織部北京市優秀人才培養專項、北京市高層次公共衛生技術人才建設項目領軍人才、北京市高層次創新創業人才支持計劃衛生領軍人才、北京市新世紀百千萬人才工程、北京市「十百千」衛生人才工程、北京市215學科帶頭人、北京市醫管中心「揚帆計劃」、「登峰計劃」、東城區傑出人才、朝陽區「鳳凰計劃」領軍人才等人才項目。
欒櫻譯，首都醫科大學附屬北京婦產醫院，研究員，副教授，碩士生導師，University of Pittsburgh訪問學者。主要研究方向：膿毒症及MODS的發病機制和免疫干預途徑；PCOS發病機制和干預策略。擔任中國病理生理學會休克專業委員會委員、中國研究型醫院協會-休克與膿毒症專業委員會青年委員、全國衛生產業企業管理協會生殖免疫專業委員會委員、J Transl Int Med雜誌青年編委。2017年入選北京市「科技新星」人才計劃，作為主要成員獲得軍事科技進步獎一等獎（2024年）。作為項目負責人主持包括國家自然科學基金（3）項、北京市科技新星計劃交叉合作項目、北京市自然科學基金面上項目、中國高校產學研創新基金等科研項目12項。以第一作者或通訊作者在CELL MOL BIOL LETT、Phytomedicine、Burns Trauma等專業期刊發表SCI論文40餘篇。參編國內外醫學專著3部。申報發明專利4項。
徐凝，首都醫科大學附屬北京婦產醫院，博士生，主要研究方向：PCOS發病機制和干預策略。參與十四五國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市高層次公共衛生技術領軍人才、首都衛生髮展科研專項等課題的申報與實施工作。以第一作者在Cell Death Discovery、iScience等專業期刊發表SCI論文3篇。
編輯：宣傳中心
北京婦產醫院
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