基因檢測這個指標，可以預測肺癌靶向葯耐葯時間？

作者：閔

隨着NGS技術在基因檢測領域的應用，其與曾經的主流技術PCR之間的差異展現的越來越多，其中參數「突變丰度」便是PCR檢測報告中所沒有的。

「突變丰度」是以數值形式體現，很多病友看不明白複雜的突變結果，但是丰度這欄的數字大小是看的明白的，因此對這個參數產生了濃厚的興趣，認為這個數值高低可能與耐葯相關。

本文就帶各位重新認識一下「突變丰度」，了解它到底有啥用。

「丰度」高低對耐葯時間的影響如何？

我們先看兩項相關研究彙報：

1、2021年一項研究最終納入31例EGFR突變陽性的患者，均取活檢樣本經NGS檢測明確攜帶EGFR及其「丰度」，分別給予一、二、三代EGFR-TKI藥物治療。該研究以丰度0.30為界，將31名患者分組，對比兩組PFS（類似俗稱「耐葯時間」）以及OS（總生存期）長短，發現高丰度組的PFS及OS略優於低丰度組。

即該回顧性研究得出結論「EGFR丰度高的人群耐葯時間比丰度低的人群長」，那麼事實真是如此嗎？

2、2022年ESMO中一項彙報納入21例EGFR敏感突變患者且均採用奧希替尼治療[1]，以丰度0.25為界並分組，對比兩組的PFS（類似俗稱「耐葯時間」）及ORR（俗稱「有效率」），結果發現高丰度組的PFS（即所謂「耐葯時間」）反倒低於低表達組（8.4個月 vs 未達到），有效率（觀察到腫瘤縮小的人群比例）也低於低表達組（36.8% vs 63.2%）。

即該研究的結論為「EGFR突變丰度低的人群用奧希替尼的有效率及耐葯時間都高於丰度高的人群」。

以上兩項研究的結論完全相反，很多病友必然感到疑惑，那「丰度」高低對耐葯時間的影響到底是怎麼樣的呢？

誠然，我們無法根據這兩項研究得到確切的丰度與耐葯之間的關係，但換一個角度，我們也可以認為現在沒有足夠的證據能夠說明「丰度」高低可以預測靶向葯耐葯長短，沒有足夠的結論能夠將丰度高低與耐葯長短劃等號。

全面認識丰度

導致結論相反的原因也許在「丰度」這個參數本身：

丰度高低的界限沒有統一標準

這點在以上兩項研究中體現的非常明顯，劃分高、低丰度組的標準完全由研究人員自行決定，一個研究選擇了0.30為界限，另一個則選擇0.25，同樣的情況也出現在其他類似研究中。

我們可以試想一下，假若一個參數高低的劃分標準都不明確，我設這個數值為界，你設那個數值為界，那後續統計分析得到的結論能夠一致嗎，又以誰的標準為準呢？

不同EGFR突變類型影響可能高於丰度

常見的EGFR敏感突變為EGFR 19缺失以及EGFR L858R，已有大量的臨床以及真實案例表明此兩者對於相同EGFR-TKI的敏感程度有顯著差異，EGFR 19缺失總體上用藥時間更長，效果更好。

而這些探究丰度與用藥療效關係的研究有個共同的特點，由於樣本量限制，不能夠很好的平衡高低丰度組中EGFR敏感突變的分佈，若某一組中EGFR 19缺失的人群多了一些，則有可能使得這一組的耐葯時間看起來更長。

這看起來稍微有一點繞，簡單來說就是EGFR突變的類型對於耐葯時間的影響更加明顯，如果不能平衡好分組，則會對丰度的分析造成影響。

一二三代EGFR-TKI的療效差異影響也高於丰度

FLAUR研究已經證明一線使用三代奧希替尼的療效要明顯優於一線使用一代藥物，因此如果研究中患者使用不同的EGFR-TKI藥物治療，也有可能對分析丰度與耐葯之間的關係造成影響，要麼需要保證高低丰度組之間用一二三代的比例相近，要麼就只使用同一種藥物，減少干擾。

丰度本身也不一定代表病人真實情況

我們可以將丰度看作是提取到的DNA中攜帶某個突變的比例，很顯然，這僅能代表該樣本、該次檢測的實測值，而非理論值。

舉個例子，比如100隻鴨子中有50隻公鴨，我一次抓了10隻鴨子，其中只有1隻公鴨，那麼我這次捕獲的公鴨「丰度」就是10%，也就是0.1，但很顯然這並不能代表整個樣本的真實情況。

我們平常的檢測也是如此，對於大部分患者來說基本沒有手術機會，檢測只能通過穿刺、氣管鏡等方式獲取組織或者就是抽血，無論哪種方式其獲取的都只是整體的一部分，並不具備代表性，而通過這些樣本即便能夠檢測到突變，計算出「丰度」也並不能代表病人實際的情況，再根據這種不具代表性的結果去分析與療效之間的關係無疑增加了更多不確定性。

再簡單一點就是同一個患者，如果使用不同類型的標本（手術、穿刺活檢、胸腹水以及血液），那麼可能得到的丰度都會不同。

總結

歸根結底，各位花費了高價做的基因檢測，除了知道自己能否使用靶向葯，使用何種靶向葯以外，都希望能夠得到更多參考信息，這種心情可以理解，但很抱歉的是由於實際中影響因素太多，「丰度」本身都不一定能代表患者自身情況，因此它能夠提供的參考價值非常有限。

各位不需要因為自己的「丰度」比別人低就整日擔驚受怕，高低並不一定與療效掛鈎，重點還是放在自身是否攜帶有可用藥的驅動基因突變上即可。

#肺癌##基因檢測#

參考文獻

[1]Katakura S, Murakami S, Kanako S, et al. MO29-1 The relationship between EGFR variant allele frequency and efficacy of osimertinib in EGFR mutation-positive NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2022, 33: S500.