近期，來自美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院博士後夫婦呂夢澤與張雯分別先後在 Nature 與 Cell 上發表論文。
湊巧的是，兩篇頂刊論文的正式接收和發佈時間都僅差了一個月。由於還有孩子要照顧，他們可用於研究的時間十分有限。
即便如此，他們也從未失去對科研工作的熱情，互相鼓勵，互相幫助，取得了階段性的研究成果。
（來源：呂夢澤、張雯）
其中的一篇論文揭示了在免疫系統對腸道菌群產生免疫耐受的過程中，3 型先天性淋巴細胞（ILC3s，Group 3 Innate Lymphoid Cells）發揮了重要作用；另一篇論文首次報道了一群專職感受疼痛的神經元細胞——傷害感受器（Nociceptors），通過調節腸道微生物菌群穩態，在抑制腸道炎症保護腸道組織中發揮出的關鍵作用。
3 型天然淋巴細胞促使腸道建立微生物免疫耐受系統
定植在哺乳動物腸道內的微生物會引起炎性或炎性耐受性 T 細胞（Tregs）反應，但科學家對相關機制知之甚少。為此，研究人員對相關調控機製做出了全新的探索。
（來源：Nature）
2022 年 9 月，相關論文以《ILC3 選擇微生物群特異性調節T細胞在腸道中建立耐受》（ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut）為題發表於 Nature [1]。
第一作者是呂夢澤和威爾康奈爾醫學院訪問學者弘前·蘇祖基（Hiroaki Suzuki），通訊作者是威爾康奈爾醫學院副教授格雷戈里·松訥貝格（Gregory Sonnenberg）。
圖 | 小鼠腸系膜淋巴結 RORγt+ 細胞的單細胞 RNA 測序分析（來源：Nature）
研究人員首先利用單細胞測序分析了健康小鼠腸系膜淋巴結（mLN，mesenteric Lymph Node）中表達維甲酸相關孤核受體 γt（RORγt，retinoid-related orphan nuclear receptor γt）的免疫細胞群。
檢驗結果表明，其主要包括由淋巴組織誘導物樣 ILC3s 為代表的天然免疫細胞和 RORγt+Tregs 為代表的適應性免疫細胞。這些細胞通常能介導腸道微生物引起的免疫反應，從而維持腸道和機體處於穩態。
研究者通過免疫熒光實驗進一步觀察到，ILC3 與 RORγt+Treg 在 mLN 的濾泡間區存在共定位，提示了兩種細胞之間可能存在相互作用。
進一步的小鼠和體外實驗表明，ILC3 可以通過主要組織相容性複合體 II 類（MHCII，Major Compatibility Complex II）以及整合素來調控微生物抗原特異性的 RORγt+Treg 細胞的分化。
更重要的是，研究者還利用單細胞測序技術和流式細胞術分析了兒童炎症性腸病患者和健康對照者的活組織檢查樣品和切除樣品。
結果表明，ILC3s 能夠促進 RORγt+ Tregs 的分化並且這一調節關係在腸炎患者中出現了失調，這也提示了 ILC3s 調控 RORγt+ Tregs 及其在維持人體腸道健康穩態中的重要作用。
圖 | ILC3s 通過 MHCII 和整合素調控微生物特異性 RORγt+ Tregs（來源：Nature）
綜上所述，這項研究挑戰了傳統觀念上的主要由樹突狀細胞負責誘導並促進調節性 T 細胞分化的理論，提出了全新的通路即 ILC3s 可以通過 MHCII 和整合素來調控腸道微生物特異性 RORγt+Tregs，並在腸道中建立正常的微生物免疫耐受，揭示了 ILC3s 在小鼠和人體中維持腸道穩態的又一重要作用。
這項研究不僅是對免疫學教科書的理論補充，更是為腸道疾病患者的臨床治療提供了重要理論參考和新的思路。
TRPV1+ 傷害感受器調節腸道菌群
人類慢性疾病的出現往往伴隨着相應組織器官的疼痛，這被看做早期疾病出現的預警信號，對於腸道炎症性疾病尤其如此。
然而，科學家對痛覺神經元能否對腸道菌群以及腸道炎症的調控作用仍不清楚。
2022 年 10 月，張雯及其所在團隊在 Cell 期刊上發表論文，題目為《腸道神經感受器調節腸道菌群以促進組織保護》（Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection）[2]。
他們首次發現，發現腸道中感受疼痛的神經 TRPV1+ 傷害感受器與腸道菌群互作，在限制腸道炎症、保護腸組織方面發揮關鍵作用。第一作者是張雯，通訊作者是威爾康奈爾醫學院教授大衛·阿提斯（David Artis）。
（來源：Cell）
機體內絕大多數的炎症反應伴隨着局部組織的紅腫熱痛及機能障礙。機體通過一群外周神經系統的痛覺感受器（Nociceptor）來感受外界不良刺激介導的生理性疼痛。
那麼，這一群痛覺感受器在調控腸道炎症以及炎症性腸病中具有什麼功能呢？為了研究這一科學問題，研究人員運用神經生物學和化學遺傳學方法，通過特異性調控 TRPV1+Nociceptor 的活性和功能，結合小鼠的腸炎損傷模型，發現在抑制 Nociceptor 的活性和功能之後，小鼠對腸炎損傷的易感性顯著加重。
此外，通過使用一種天然化學物質樹脂毒素永久清除 TRPV1+Nociceptor 之後，缺失 Nociceptor 的小鼠同樣對腸炎損傷具有更高的易感性。
這些數據說明 TRPV1+Nociceptor 在小鼠腸炎損傷模型中具有關鍵的組織保護功能。
那麼，TRPV1+Nociceptor 具體是如何介導這種組織保護功能的呢？研究人員通過一系列免疫學分析和微生物學高通量測序研究，發現缺失 Nociceptor 的小鼠的腸道微生物菌群發生了顯著的變化。
通過運用無菌小鼠和含特定菌群的小鼠模型，研究人員發現如果將缺失 Nociceptor 小鼠的腸道微生物菌群移植到無菌小鼠體內，被移植缺失 Nociceptor 小鼠微生物菌群的受體小鼠也會獲得對於腸炎損傷更高的易感性。
通過使用一系列抗生素來特異性清除不同的微生物菌群，研究人員發現革蘭氏陽性菌群失調是導致缺失 Nociceptor 小鼠具有更高的腸炎損傷易感性的主要原因之一。
有意思的是，研究人員在梭狀芽孢桿菌屬的單菌群小鼠模型中也看到了和無特定病原體小鼠一樣的表型。
這些數據說明 TRPV1+Nociceptor 能夠通過調控腸道菌群的穩態來保護腸道組織免受由外界損傷導致的腸炎。
其中，革蘭氏陽性菌群以及梭狀芽孢桿菌屬是可能受到這群神經調控的關鍵靶向菌群。
（來源：Cell）
綜上所述，這項研究首次揭示了 TRPV1+Nociceptor 作為痛覺感受神經元的全新免疫調控功能以及神經—微生物相互作用在腸道免疫和腸道微生物穩態中的關鍵作用，更是對腸道疾病患者的臨床治療提供了重要的理論參考和新的思路。
參考資料：
1. Lyu M, Suzuki H, Kang L. et al. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut. Nature 610, 744–751（2022）. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05141-x
2. Wen Zhang, Mengze Lyu, Nicholas J. Bessman. et al.Gut-innervating nociceptors regulate the intestinal microbiota to promote tissue protection. Cell 185, 4170-4189.（2022）.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01130-8
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