她叫蕭天下，是一位天津姑娘，也是耀華中學五年制實驗班 2013 屆畢業生。其本科畢業於加州大學伯克利分校，目前在普林斯頓大學化學系讀博。
圖 | 蕭天下（來源：蕭天下）
近日，她擔任一作的新論文發表在 Nature 子刊上。簡單來說，該研究是把舊知識拆開重解，藉此達成多個「首次發現」。
在給研究立題之前，蕭天下先做了一個思想實驗，即：假如酒精可以自由擴散跨細胞膜，那酵母發酵產生的酒精，一定可以自由回到細胞內。
同時，這項思想實驗挑戰了「雙期增長」的傳統觀點。其重點在於，如何用化學生物方法跟蹤酒精的去向，以及如何讓該發現增進人們對於滿溢代謝的理解。
而且，蕭天下一直很感興趣的是，代謝小分子到底如何促進了線粒體和細胞質之間的生化反應的協作。此次研究後期，她利用所在實驗室此前建立的原養型酵母基因敲除菌株庫，藉此探索發現生物酶是乙醇作為線粒體碳源的必要基因。
於是，其第一次用化學生物方法（同位素標定+ UPLC/MS）證明：乙酰輔酶 A 水合酶是乙醇碳源進入釀酒酵母線粒體中的必要基因。
回首看來，該工作既解決了此前領域內存在的缺漏，也讓人們對線粒體內生物酶的功能有了進一步理解。
「其實，對一個已在課本上存在多年的現象進行研究時，心情一直很忐忑，生怕錯漏了一步，以至於不能更好地讓讀者信服。」蕭天下說。好在研究順利完成，論文也如期發表。
近日，相關論文以《葡萄糖通過發酵酵母中排出的乙醇為三羧酸循環提供食物》（Glucose feeds the tricarboxylic acid cycle via excreted ethanol in fermenting yeast）為題，發表在 Nature Chemical Biology 上[1]，蕭天下擔任第一作者，普林斯頓大學化學系約書亞·D·拉比諾維茨（Joshua D. Rabinowitz）教授擔任通訊作者。
圖 | 相關論文（來源：Nature Chemical Biology）
提及審稿人的評價，她說：「看完審稿人的第一輪評論，我的內心寫照是：受寵若驚。讓我最開心的的一點是，三位審稿人都肯定了這項研究對於滿溢代謝的重要貢獻。」
對於研究過程，她說一個重要步驟在於，如何跟導師「吵架」。讀博第一年，她分別輪轉了兩個實驗室之後，並和兩位導師單獨溝通後，才正式加入現在的實驗室。接着，便開始尋找論文課題。
剛進組的時候，由於生物能源的項目上只有她，所以跟着導師一起摸爬滾打找課題。有趣的是，此項研究的初步重要結果，儘管是在開題答辯前做出來的，但並沒有寫在開題答辯裏面。
主要原因在於，導師對她的初步結果提了很多疑問，針對此她當時並不能很快地解決。
另外，她做出的實驗設計非常直觀、且易於操作，但逐步補充邏輯又需要時間，所以這項研究一直處於半保密階段。說到這裡蕭天下表示：「我覺得非常重要的一點就是，要對導師的指導進行辯證思考，不能一味盲從。」
讀博第一年暑假，她帶了一位普林斯頓大學的本科一年級學生（俗稱「小本」）做研究。讀博第二年，除了寫開題答辯以外，還和「小本」同學分頭嘗試了很多小實驗來挖課題。
在衡量一些課題之後，他們最終選定此次課題。在疫情之前，主要由「小本」同學主導實驗觀察、蕭天下負責分析總結。
疫情來臨的那個春天，「小本」同學恰好在德國交換，美國也是全方面封禁三個月，這導致項目一度被擱置。
之後，由於跨國醫療保險驟停的原因，「小本」同學不得不回到俄羅斯進行遠程學習，結果直到畢業，都沒能回到普林斯頓校園。
那時，蕭天下基本是白天能去實驗室就去實驗室，傍晚處理數據之後，給在其它時區剛起床的「小本」同學發過去。第二天早晨起來，他們接着用郵件討論。
「能穩穩地從頭做到現在，我十分感激自己多年來培養的時間管理和多線程工作的習慣。」蕭天下表示。
對於該成果的應用前景，其表示最直觀的可能是將給重修高中課本帶來很大幫助。另外，她也希望該工作能給生物能源比如乙醇和釀造工業帶來啟示。
而在此次論文的終稿定版之前，蕭天下其實內心很糾結，有次半夜睡不着覺，給實驗室的一位博士後打電話討論，討論的結果卻是「周五晚上約飯散心」。但可能最難忘的事情，就是受疫情影響，導致實驗完全擱置，同事們也都因此非常緊張。
「那時我也很糾結，但是基於多方考慮後並沒有回國，而是藉由 19-20 屆普林斯頓學生學者聯合會宣傳部部長的身份，先後為武漢與普林斯頓的醫院物資採購、捐贈和文字通稿，做了自己能做的貢獻。這段經歷也幫助我在疫情完全爆發後，仍能穩定心態、努力研究，做好自己能做的事。」她說。
基於這一課題，她和合作者還做了其他實驗，即考慮了酵母代謝循環和細胞器，基於滿溢代謝現象上的協作，為第三作者主導的基於 Crabtree-negative 和 Crabtree-positive 酵母菌株的相關發現做出了重要的模型基礎。目前，相關論文正在投稿中。
能在今天成為一名科研人員，還要從蕭天下的高中時代說起。那時，憑藉參加生物奧林匹克競賽的機緣（後由「千分考」保送復旦），其確立了本科打算學習生物的想法。
當時，她獲得了不錯的出國留學機會。幾番衡量之後，決定去加州大學伯克利分校開闊眼界，後就讀於該校的自然資源學院。
在伯克利分校讀書時，她同時進修了自然經濟與政策專業和營養與毒理學專業。在美國大學先修課程考試化學滿分的助力下，第一年修完了全部基礎有機化學課程，第二年通過學校優秀生研究項目，跟隨美國國家院士、沃爾夫獎獲得者約翰·E·卡西達（John E. Casida）教授進行獨立研究。
本科第三年，其完成本科榮譽學位的論文答辯。當時，她的課題關注點在農藥安全上，即關注合成四元雜環化合物、並確定它的酶抑制作用。
「說起來很有趣的一件事是，我在 Professor Casid 的實驗室時，由於是唯一一位在做實驗研究的學生，很多技能都要自行從零開始學習。幸好獲得了當時核磁中心的工作人員的幫助，也藉由質譜中心做了一些對小分子有機磷的裂解分析。」其表示。
另外，世界研究型大學聯盟短期暑研項目，也豐富了其本科經歷。大一暑假時，其交換到北京大學進修國際關係和中國經濟學。大三暑假，她來到蘇黎世理工學院學習食品供應鏈。她說：「這段經歷也間接地鼓勵了我去進行合成生物學相關的基礎研究和工業探索。」
來到普林斯頓大學讀博之後，蕭天下更多關注化學和生物的知識學習，以及對於量化方法的進一步學習。雖然是化學院的學生，但藉由學院允許的選課自由，其得以在應用數學學院學習數值分析方法，也可以去蹭一節大牛教授的圖論基礎課。
2021 年暑假，基於對食品科學的興趣愛好，她在普林斯頓大學孵化器組織了一個創業項目，這極大地增進了其對創業創投的興趣，並和風投資本有所接觸。或許，蕭天下有望在博士畢業後走上一條創業之路。
參考資料：
1.Xiao, T., Khan, A., Shen, Y. et al. Glucose feeds the tricarboxylic acid cycle via excreted ethanol in fermenting yeast. Nat Chem Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41589-022-01091-7
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