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近期，科學家在漸凍症（肌萎縮側索硬化症，ALS）的致病機制領域，取得了一些突破性進展，為漸凍症的治療帶來了新的廣譜性靶點。
3月初，南京醫科大學的研究人員發現。
今天，由約翰斯·霍普金斯大學王繼鷗和劉楊聯合領銜的研究團隊，在Nature Neuroscience雜誌上發表一篇重要研究論文[2]。他們首次發現，在漸凍症與額顳葉痴呆（FTD）中，泛醌蛋白2（UBQLN2）是連接蛋白質穩態與脂質代謝的分子樞紐。
研究還發現，無論是UBQLN2突變，還是TDP-43病理，都會損害UBQLN2功能，導致代謝功能障礙和神經退行性變；靶向抑制受UBQLN2調節的兩個關鍵酶的活性，或直接補充膽固醇，都能有效地緩解模式小鼠的神經退化表型。
UBQLN2是一種泛素結合穿梭蛋白，在遺傳學上已被證實與家族性和散發性ALS/FTD相關。在ALS/FTD患者的神經元中，常能觀察到包含UBQLN2蛋白的包涵體，而且這些包涵體往往也含有TDP-43等致病蛋白。
對於ALS和FTD而言，蛋白質穩態失調和脂質代謝紊亂是兩大核心特徵；不過，二者在ALS/FTD中如何交織在一起的，科學家還知之甚少。由於有研究分別將UBQLN2與蛋白質穩態，以及線粒體質量控制和軸突重塑等細胞功能聯繫在一起，王繼鷗/劉楊團隊想知道，UBQLN2是不是聯接蛋白質穩態失調和脂質代謝紊亂的樞紐。
在特定細胞系中引入與ALS/FTD相關的UBQLN2突變後，可以看到蛋白質組的半衰期被延長（周轉變慢），表明UBQLN2的蛋白質質量控制功能受損；蛋白質周轉失調不僅影響RNA代謝和翻譯，還導致糖類和脂質通路出現超代謝特徵；在葡萄糖飢餓條件下，突變神經元的線粒體脂肪酸氧化被過度激活，使其對能量缺乏極度敏感。
在整合脂質組學、轉錄組學和蛋白質組學數據後，王繼鷗/劉楊團隊發現突變神經元出現廣泛的基因表達下調，特別是涉及突觸功能、運動神經元分化，及神經元存活的通路受到嚴重影響。由於代謝是突變神經元中富集最顯著的生物過程，因此UBQLN2在ALS/FTD相關的代謝調節中發揮着核心作用。
由於長鏈脂肪酸氧化的過度激活，突變神經元內存儲脂質的脂滴被大量消耗，突變神經元的突觸小泡完整性也因此受損。此外，突變導致總膽固醇和遊離膽固醇減少，神經元膜的穩定性受到威脅；不過，低劑量補充膽固醇可提高突變神經元的存活率，並恢復突觸小泡水平。
以上結果表明，脂質失調（尤其是脂滴耗竭）、脂肪酸氧化過度激活和膽固醇缺乏，共同導致了與UBQLN2相關的ALS/FTD的神經退行性變。
接下來的問題是，UBQLN2究竟是如何調控代謝的。
後續機制研究發現，當UBQLN2因突變失活，或者功能被TDP-43病理干擾的情況下，它就無法再降解兩種關鍵的代謝酶——ILVBL和ALDH3A2，導致這兩種酶在神經元中異常積累；二者的積累會導致線粒體長鏈脂肪酸氧化增強，細胞內作為脂質儲備的脂滴也會被耗盡。
此外，脂肪酸氧化的中間產物會激活AMPK通路，進而抑制細胞內膽固醇的生物合成；由於膽固醇對於維持細胞膜曲率和突觸小泡的穩定性至關重要，膽固醇的缺乏就會導致突觸小泡數量減少及功能障礙；在能量供應受限的情況下，由於缺乏脂滴儲備，神經元變得極度脆弱，就易發生細胞凋亡。
簡單來說，就是UBQLN2突變或者TDP-43病理干擾，通過使脂質代謝酶水平失控，導致脂肪酸過度氧化和膽固醇缺失，最終引發突觸功能衰竭和神經元死亡。這也是ALS和FTD發病的核心分子機制之一。
從上述機制也可以看出，抑制代謝酶ILVBL和ALDH3A2的活性，或者補充膽固醇，或許就可以有效緩解由UBQLN2突變或TDP-43病理引起的代謝紊亂和神經退行性表型。研究結果也證實了上述推測。
雖然UBQLN2突變相關的ALS病例較少，但是97%的ALS患者存在TDP-43病理，因此靶向ILVBL和ALDH3A2，或者補充膽固醇，可能對不同亞型的ALS有廣泛的臨床適用性。
總的來說，這個研究揭示了ALS/FTD的蛋白質穩態失調和脂質代謝紊亂之間的關係，發現UBQLN2是將二者聯繫起來的樞紐，為漸凍症等神經退行性疾病的治療，提供了新思路。
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參考文獻：
[1].Zheng Z, Yang W, Chen Z, et al. Targeting PGAM5-driven mitochondrial integrated stress response slows ALS progression across subtypes. Neuron. Published online March 11, 2026. doi:10.1016/j.neuron.2026.02.003
[2].Liu, Y., Huang, Z., Hsu, YW. et al. UBQLN2 links proteotoxicity with lipid metabolism in neurodegeneration. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02226-y
本文作者丨BioTalker
