在當今的生物醫學研究領域，olaparib（azd2281，abmole，m1664）作為一種重要的parp（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）抑製劑，受到了廣泛關注。olaparib可干擾 dna 單鏈斷裂的修復，從而在同源重組修復缺陷（hrd）的細胞中誘導合成致死效應，這種獨特的機制使其在多種腫瘤的研究中展現出巨大潛力。abmole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑製劑、細胞因子、人源單抗、天然產物、熒光染料、多肽、靶點蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻專利引用。
azd2281（olaparib）的作用機理
olaparib（abmole，m1664）作為一種強效且新穎的小分子抑製劑，主要作用靶點是細胞核內的parp。parp 家族在dna修復、基因組完整性維護以及多種代謝和信號傳導過程中扮演着至關重要的角色。olaparib（abmole，m1664）對parp1和parp2展現出高度的選擇性抑制作用，其對parp2的半數抑制濃度（ic50）為 1 nm，對parp1的ic50為5 nm。當olaparib與parp特異性結合併抑制其活性後，會阻斷 parp對單鏈 dna 斷裂的修復過程。在正常細胞中，單鏈dna斷裂若不能及時修復，在dna複製過程中就容易轉變為雙鏈dna斷裂，進而激活依賴於brca1或 brca2 的重組修復途徑。但對於 brca1 或 brca2 基因存在突變的腫瘤細胞而言，這一重組修復途徑本身存在缺陷，無法有效修復雙鏈dna斷裂，最終導致細胞死亡。這種獨特的作用機制，使得 olaparib在針對brca突變相關的研究中具有不可替代的地位。
圖1. olaparib的作用機理[1]
olaparib在科研中的應用
腫瘤抑制研究
olaparib（azd2281，abmole，m1664）在科研中有着廣泛的應用，尤其是在腫瘤研究領域，azd2281可用於抑制卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、去勢抵抗性前列腺癌等腫瘤細胞[2-4]。在腫瘤生物學領域，olaparib（abmole，m1664）是研究brca突變相關腫瘤發病機制和尋找潛在靶點的重要工具。通過使用 olaparib處理腫瘤細胞或移植瘤動物模型，科研人員能夠深入探究腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉移等生物學過程，以及腫瘤細胞對dna損傷的應答機制[5]。此外，olaparib（azd2281）還可用於篩選與parp抑制存在協同作用的其他靶點及相關抑製劑，為開發新型抗癌策略提供理論依據。2014年，abmole的兩款抑製劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學用於動物體內實驗，相關科研成果發表於頂刊 nature 和 nature medicine。
dna 修復機制研究
parp 蛋白家族在 dna 單鏈斷裂修復中起着關鍵作用olaparib（azd2281，abmole，m1664）通過抑制 parp 的催化活性，阻止其結合到 dna 損傷位點，干擾 dna 修復過程，使癌細胞內的 dna 損傷積累，最終導致細胞凋亡。通過使用 olaparib（azd2281），科研人員可以深入研究 parp 介導的 dna 修復通路，以及研究該通路與其他細胞內信號通路的相互作用，為理解癌症發生髮展的機制提供重要線索[6]。
聯合抑制策略探索
olaparib（azd2281，abmole，m1664）與其他抑製劑聯合使用也是當前科研的一個重要方向。例如，可與atm抑製劑、mek抑製劑等聯合應用於多種腫瘤模型中，顯示出協同增效的作用，能更有效地抑制腫瘤生長，延長動物模型的存活時間[7, 8]。此外，olaparib（abmole，m1664）與免疫檢查點抑製劑聯合使用，可增強抗腫瘤免疫反應，為研究相關腫瘤提供了新的思路和策略[9]。
其他領域
在自噬和線粒體自噬研究中，olaparib（azd2281，abmole，m1664）也具有潛在應用價值[10]。由於dna 損傷與自噬過程存在關聯，parp 抑制可能影響細胞內自噬的發生和調控。研究olaparib（abmole，m1664）對自噬過程的影響，有助於揭示細胞內物質代謝和能量平衡的調控機制，為相關疾病的研究提供新的思路。
範例詳解
cell. 2019 jun 13;177(7):1903-1914.e14.
研究人員開發了一個光學透明的prkdc−/−、il2rga−/−的斑馬魚，並且缺乏適應性和自然殺傷性免疫細胞，可以在 37°c 下移植多種人類腫瘤細胞，並允許單個移植細胞的動態可視化。利用光轉化細胞譜系追蹤確定了人橫紋肌肉瘤的遷移和增殖狀態。在探究腫瘤抑制的實驗中，實驗人員使用了由abmole提供的olaparib（m1664）、temozolomide（m2129）處理人橫紋肌肉瘤斑馬魚模型，以檢測上述兩種抑製劑的聯合使用效果，發現可有效抑制腫瘤的生長和轉移並誘導g2 細胞周期阻滯[10]。
圖2. combination treatment of temozolomide and olaparib parp inhibitor reduces growth of human rms cells in engrafted prkdc−/−, il2rga−/− zebrafish
free radic biol med. 2022 jan;178:174-188.
研究團隊探究了氧化應激與腫瘤預後及耐藥性之間的關係。研究團隊利用大數據和系統生物學方法，分析了六種癌症類型中的dna損傷響應（ddr）蛋白網絡，揭示了ddr蛋白在癌症進展和耐藥性中的作用。研究發現，ddr網絡的高表達與癌症進展相關，並且在高氧化應激下與耐藥性有關。實驗人員利用外源性 h2o2 、以及abmole提供的olaparib（m1664）和ri-1（m2978）處理a549肺癌細胞驗證了上述發現，並證明了 ddr 蛋白網絡與腫瘤對抑製劑的抗性有着密切的關聯[11]。
圖3. flow cytometric analysis of the ros-dcf levels in different treatment groups. unstained, control, h2o2 treatment and upon exogenous h2o2 treatment of pre-treated a549 cells with ddr inhibitors olaparib (i1) and ri-1 (i2) separately and in combination.
abmole是chembridge中國區官方指定合作夥伴。
參考文獻及鳴謝
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