《自然·免疫學》：瘤內Treg細胞的死期到了！中國科學家找到特異性清除瘤內調節T細胞，增強抗腫瘤免疫的新葯

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調節性T（Treg）細胞具有維持免疫穩態和抑制抗腫瘤免疫的雙重作用。

抑制Treg細胞雖然能增強抗腫瘤免疫，但也可能會破壞免疫穩態，進而引發自身免疫疾病。

因此，找到能選擇性針對腫瘤內Treg細胞，而不干擾全身免疫的調控機制，是靶向Treg抗腫瘤治療的關鍵。

近日，由南京醫科大學王曉明、中科院上海營養與健康研究所秦駿和中科院上海藥物所鄭明月領銜的研究團隊，在著名期刊《自然·免疫學》發表重要研究成果[1]，揭示了腫瘤內Treg細胞特有的表觀遺傳調控機制。

他們發現JMJD1C（組蛋白去甲基化酶）在腫瘤Treg細胞特異性高表達，靶向JMJD1C，可以在不影響全身免疫穩態的情況下，抑制瘤內的Treg細胞，為靶向Treg抗腫瘤免疫治療提供了新策略。

論文首頁截圖

表觀遺傳調控在Treg細胞的分化和功能發揮中起着重要作用，科學家已經發現了多種維持Treg細胞特性的調控機制[2]。因此，王曉明等人設想是否存在特定的表觀調節機制，能選擇性地針對腫瘤內Treg細胞。

藉助染色質開放性測序技術（ATAC-seq），他們發現小鼠脾臟和腫瘤Treg細胞的染色質開放性有顯著差異，去甲基化酶JMJD1C在腫瘤Treg中上調最為顯著。進一步分析發現，腫瘤微環境（TME）能顯著誘導JMJD1C的高表達，並且JMJD1C在Treg細胞適應腫瘤微環境（TME）的過程中逐漸升高。

腫瘤和脾臟Treg有顯著差異，JMJD1C在腫瘤Treg中顯著高表達

為進一步證實JMJD1C的作用，他們又引入了JMJD1C基因敲除小鼠。他們發現，JMJD1C的缺失並不影響外周免疫器官中的Treg細胞，也不會破壞小鼠的免疫穩態，但是會導致移植瘤中Treg細胞數量減少，以及腫瘤特異性T細胞反應增強，從而減緩腫瘤生長。

這說明雖然在全身免疫中JMJD1C對Treg細胞的功能並非必需，但在腫瘤微環境中，JMJD1C對Treg細胞的增殖和生存至關重要。

JMJD1C就是他們想要找的選擇性調控腫瘤Treg細胞的關鍵因子。

JMJD1C缺失，腫瘤Treg細胞顯著減少，而脾臟和引流淋巴結Treg沒有變化

JMJD1C編碼的是H3K9me2去甲基化酶，它能夠移除組蛋白H3第9個賴氨酸（K9）上的二甲基化標記（H3K9me2）。

基因甲基化通常會導致染色質被壓縮，抑制基因表達，而去甲基化則會增加基因的轉錄。那麼JMJD1C是通過介導H3K9me2的去甲基化來調控腫瘤Treg的嗎？

研究人員用單細胞測序技術、DNA-蛋白質相互作用測序技術（CUT&RUN-seq）等，對JMJD1C缺失型和野生型的Treg細胞進行分析，發現了18個可能受到JMJD1C介導的H3K9me2調節的基因，其中最為顯著的是編碼PD1蛋白的Pdcd1基因。

通過甲基化增加&基因表達減少，篩選到18個可能受H3K9me2調控的基因

既往研究報道，PD1可以抑制AKT信號通路，減少IFN-γ，維持Treg細胞的生存[3]。本研究的數據也說明了這一點，JMJD1C缺失腫瘤Treg細胞中PD1表達降低，AKT表達增加，IFN-γ升高，Treg細胞數量減少。

以上數據勾勒出了JMJD1C調控腫瘤Treg的分子機制：JMJD1C通過介導H3K9me2去甲基化，促進PD1的表達，抑制AKT信號通路，減少IFN-γ的產生，維持腫瘤Treg細胞的適應性。

先前在B細胞的研究中發現，JMJD1C可以通過去甲基化STAT3，而抑制STAT3信號通路，並且JMJD1C的缺失會引起IL6-STAT3信號通路的上調[4]。因此研究人員猜想，JMJD1C是否也可以通過STAT3通路來調控腫瘤Treg細胞。

轉錄組分析發現，JMJD1C缺失的腫瘤Treg細胞中，IL6-STAT3是最顯著上調的通路，這支持了上述猜想。進一步分析發現，JMJD1C缺失僅導致腫瘤Treg細胞STAT3水平增加，而STAT3能夠結合到Ifng基因的啟動子區，上調Ifng啟動子活性，從而促進IFN-γ的增加。

JMJD1C缺失僅導致腫瘤Treg細胞STAT3水平增加

研究人員構建了STAT3條件過表達小鼠證實了上述結果。他們發現STAT3過表達小鼠腫瘤內的Treg細胞的比例下降，IFN-γ增加，腫瘤生長被顯著抑制。

這些數據表明，除了介導H3K9me2抑制AKT信號外，JMJD1C還可能通過抑制STAT3信號的方式來抑制IFNγ表達，這兩條通路共同維持腫瘤內Treg細胞的適應性。

最後，研究人員通過人工智能算法結合分子對接篩選，開發了JMJD1C口服抑製劑193D7，它能特異性抑制JMJD1C，降低腫瘤Treg細胞的比例，增強抗腫瘤T細胞反應，並且沒有顯著的毒副作用，具有較好的應用前景。

機制示意圖

總之，本研究鑒定出了JMJD1C是腫瘤Treg細胞特異性表觀調控的關鍵分子，它通過抑制AKT和STAT3通路，維持腫瘤內Treg細胞的適應性。

更重要的是，JMJD1C抑製劑193D7的優異表現，突顯了針對腫瘤微環境中表觀調控因子的治療潛力，為腫瘤免疫治療提供了新的機制和靶點。

參考文獻：

[1] Long X, Zhang S, Wang Y, et al. Targeting JMJD1C to selectively disrupt tumor Treg cell fitness enhances antitumor immunity. Nat Immunol. 2024;25(3):525-536. doi:10.1038/s41590-024-01746-8

[2] Placek K, Hu G, Cui K, et al. MLL4 prepares the enhancer landscape for Foxp3 induction via chromatin looping. Nat Immunol. 2017;18(9):1035-1045. doi:10.1038/ni.3812

[3] Chuckran CA, Liu C, Bruno TC, Workman CJ, Vignali DA. Neuropilin-1: a checkpoint target with unique implications for cancer immunology and immunotherapy. J Immunother Cancer. 2020;8(2):e000967. doi:10.1136/jitc-2020-000967

[4] Yin Y, Yang X, Wu S, et al. Jmjd1c demethylates STAT3 to restrain plasma cell differentiation and rheumatoid arthritis. Nat Immunol. 2022;23(9):1342-1354. doi:10.1038/s41590-022-01287-y

本文作者丨樂橙

責任編輯丨BioTalker