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免疫細胞和癌細胞之間的「貓鼠大戰」，很多時候都以癌細胞的勝利而告終。
其中一個重要原因，是癌細胞通過清除表面呈遞抗原的MHC-I，隱藏了自己的身份，導致免疫細胞認不出迎面走來的癌細胞。這也是炙手可熱的免疫治療拿很多癌症沒辦法的重要原因之一。
今天，由紐約大學格羅斯曼醫學院王俊和Iannis Aifantis領銜的研究團隊，在頂級期刊《細胞》上發表重磅研究成果[1]，報道了癌細胞表面MHC-I的首個負調控機制，有望催生新的免疫治療方案。
具體來說，他們發現在急性髓系白血病（AML）和一些實體腫瘤的癌細胞中，膜蛋白SUSD6和TMEM127會與MHC-I結合，並招募E3泛素連接酶WWP2泛素化MHC-I，促進MHC-I的降解，進而賦予癌細胞對免疫細胞隱身的功能。
好消息是，抑制SUSD6/TMEM127/WWP2這個免疫抑制軸，就可以促進癌細胞MHC-I的抗原呈遞，並以CD8陽性T細胞依賴的方式抑制腫瘤生長，延長模式動物的生存時間。紐約大學格羅斯曼醫學院的陳旭峰和魯嶠是論文的共同第一作者。
論文首頁截圖
由於癌細胞的MHC-I抗原呈遞是免疫細胞識別癌細胞的重要方式，因此圍繞癌細胞MHC-I調控的研究非常多。
不過，絕大部分研究都是圍繞MHC-I抗原呈遞過程中一些關鍵蛋白展開的。這些研究發現，一些關鍵蛋白編碼基因的突變或缺失，會導致MHC-I水平下降或者抗原加工/呈遞不暢。
不過，在王俊等看來，上面的這些MHC-I正調控機制不能完全代表大部分腫瘤免疫原性低的一般機制。更關鍵的是，因基因變異導致的蛋白功能缺失，很難通過藥物干預恢復正常，也就是說，圍繞這些靶點很難研發相關的治療藥物。
因此，王俊團隊將研究重點放在了MHC-I的負調控機制上，也就是尋找那些表達上調會導致癌細胞表面MHC-I水平降低的調控因子。這條路並不好走，因為到目前為止還沒有人找到這樣的調控因子。不過，王俊團隊注意到，這種負調控機制在病毒感染中非常常見。
為了找到相關的負調控因子，王俊團隊先構建了抗原特異性多肽MHC-I（pMHC-I）報告細胞系，然後在全基因組的水平上開展CRISPR-Cas9功能缺失篩選。經過多次的篩選和分析之後，一個反覆出現且排名一直靠前的負調控因子SUSD6浮出水面。由於SUSD6和MHC-I一樣定位於細胞膜，王俊團隊決定將它作為研究對象。
搶佔前排的SUSD6
在小鼠和人的AML細胞系中，王俊團隊證實，膜蛋白SUSD6確實可以抑制抗原特異性pMHC-I和一般MHC-I的表達，而且SUSD6的缺乏可以促進抗原特異性CD8陽性T細胞反應，增強T細胞對癌細胞的殺傷力。小鼠體內實驗也證實了上述結論。
更重要的是，除了AML之外，SUSD6在幾種人類實體瘤中也顯著上調，如胰腺腺癌（PAAD）、膽管癌（CHOL）、膠質母細胞瘤（GBM）和腦低級別膠質瘤（LGG）等。這意味着，實體瘤中可能也存在上述的MHC-I負調控機制。
實體瘤可能也存在類似的機制
於是，王俊團隊將黑色素瘤細胞系B16F10-OVA、肺癌細胞系CMT167、胰腺癌細胞系KPC和腸癌細胞系MC38/CT26的Susd6基因敲除，發現這些實體瘤癌細胞細的MHC-I表達都增強了。
基於B16F10-OVA和CT26的小鼠體內研究表明，Susd6的敲降能增加MHC-I的表達和腫瘤微環境中CD8陽性T細胞的佔比，延緩兩種實體腫瘤的進展，並改善小鼠的存活率，但不影響癌細胞系在體外的生長。如果耗竭兩個小鼠模型體內的CD8陽性T細胞，Susd6的敲降的抗癌作用就會消失。
以上數據說明，在AML和一些實體瘤中，SUSD6可以通過降低癌細胞表面MHC-I的水平，促進免疫逃逸。
敲降Susd6的抗癌效果很明顯，且依賴於CD8陽性T細胞
至於SUSD6負調控MHC-I的機制，王俊團隊也做了深入的探索。
原來SUSD6發揮負調控作用，需要膜蛋白TMEM127和E3泛素連接酶WWP2的幫忙。具體來說，SUSD6和TMEM127會與MHC-I結合形成一個三聚體，然後招募E3泛素連接酶WWP2對MHC-I進行泛素化，導致MHC-I被降解。
在研究的最後，王俊團隊發現，無論是敲降SUSD6還是TMEM127，都能增強腫瘤（AML或實體瘤）MHC-I的表達，並延緩腫瘤生長，延長動物生存時間。
機制示意圖
總的來說，王俊團隊的這項研究表明，SUSD6/TMEM127/WWP2是癌細胞表面MHC-I的重要負調控因子，靶向這一組合可以增加腫瘤MHC-I的水平，破除癌細胞對免疫細胞的隱身技能，增強免疫細胞對癌細胞的監視和殺傷作用。
不難想見，這一發現對於癌症的免疫治療，尤其是免疫原性低的「冷」腫瘤的治療有重要的指導意義。
參考文獻：
[1].Chen et al., A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion, Cell, 2023, doi: 10.1016/j.cell.2023.07.016
本文作者丨BioTalker
