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時間走到2023年，非小細胞肺癌（NSCLC）的圍術期免疫治療，終於到了收穫成果的季節，多項讓業界翹首以待的關鍵臨床研究，都相繼達到了主要終點，明確了免疫治療縮瘤降期、降低術後複發風險的作用。
而且非常值得一提的是，在免疫新輔助治療、免疫輔助治療各自有標誌性研究成功之後，免疫治療貫穿圍術期全程、即所謂「夾心餅」式的圍術期治療方案，也終於在今年成功「衝線」，初步療效數據相當搶眼。
今天的《新英格蘭醫學雜誌》，又正式刊發了一項NSCLC圍術期「夾心餅」式免疫治療的重要研究——NADIM II研究成果：IIIA/IIIB期可手術患者接受納武利尤單抗+化療新輔助治療，且術後繼續納武利尤單抗輔助治療，可實現全方位的治療獲益，其中2年總生存（OS）率較對照組提升了21.4%，死亡風險下降57%！
在術前新輔助治療階段，納武利尤單抗組的病理學完全緩解（pCR）率就是對照組的5倍以上（37%/7%）；而在2年無進展生存率（PFS）上，納武利尤單抗組也同樣有巨大優勢（67.2%/40.9%）。同時改善pCR、PFS和OS三大療效指標，無疑預示着圍術期「夾心餅」式免疫治療的前景將極其廣闊[1]。
論文首頁截圖
顧名思義，在NADIM-II研究之前，西班牙學者們還組織開展了NADIM研究，樹立了NSCLC圍術期免疫治療的一塊重要里程碑：納武利尤單抗的「夾心餅」式圍術期治療，將IIIA期可手術NSCLC患者的3年OS率提升到了81.9%[2]。
雖說NADIM研究為「夾心餅」模式提供了關鍵的可行性證據，但還是有一些遺憾之處，比如作為一項單臂II期研究，NADIM研究未設置對照組，且只納入IIIA期患者，所以NADIM II研究在設計上作出了相應調整。
NADIM II研究的設計概況如下圖所示，調整主要在於允許可手術IIIB期（按AJCC第8版分期）患者入組，並將樣本量擴大到86例患者（NADIM研究意向治療人群共46例患者），術後納武利尤單抗輔助治療時長也從1年縮短至6個月。
NADIM II研究設計概況
（圖片來源：2022 WCLC）
研究主要終點設置為免疫+化療新輔助治療的pCR率，次要終點則是24個月時的OS和PFS情況。在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）和世界肺癌大會（WCLC）上，NADIM II研究的療效數據已初步披露，本次則是研究結果的正式見刊。
首先來看pCR情況：共有81例患者完成了研究規定的新輔助治療流程（3個周期），納武利尤單抗組中37%的患者成功達到pCR，而安慰劑對照組只有7%，兩組拉開了30%的巨大差距（RR=5.34, 95% CI: 1.34-21.23，P=0.02）；兩組的主要病理緩解（MPR）率則是53%對14%（RR=3.82），納武利尤單抗組同樣優勢明顯。
兩組pCR率情況
在新輔助治療結束後，納武利尤單抗組有93%的患者（n=53）完成手術，其中90%為完全切除（R0切除，n=50），72%的患者實現了淋巴結降期，說明免疫+化療新輔助治療充分達到了縮瘤降期的目標；而對照組的手術率和R0切除率分別僅為69%和85%，且9例未能手術的患者中，有4例是因疾病進展失去手術機會。
兩組患者手術率及未能手術的原因分析
新輔助治療和外科結局的差異，再加上術後的免疫輔助治療，最終都作用在了兩組患者的PFS和OS數據上：納武利尤單抗組患者的2年PFS率為67.2%，對照組僅為40.9%，即「夾心餅」治療使疾病進展、複發或死亡風險下降了53%；兩組2年OS率則是85.0%和63.6%，納武利尤單抗組死亡風險下降57%。
兩組PFS及OS率數據
安全性方面，納武利尤單抗組有11名患者（19%）在新輔助治療期間出現3-4級不良事件，且4例患者因不良事件停止新輔助治療，但並無不良事件導致的手術延遲，術後輔助治療期間的3-4級不良事件發生率則為5%（安慰劑組僅隨訪）。
不良事件發生情況
總體而言，NADIM II研究又為NSCLC圍術期「夾心餅」式免疫治療成功添磚加瓦，提供了療效和安全性的有力證據。NSCLC圍術期免疫治療接下來的看點，應該是不同治療模式間的直接對話了，誰才能最終脫穎而出，成為公認的最優解呢？
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參考文獻：
[1]Provencio M, Nadal E, González-Larriba J L, et al. Perioperative Nivolumab and Chemotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[2]Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall survival and biomarker analysis of neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in operable stage IIIA Non–Small-Cell lung cancer (NADIM phase II trial)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(25): 2924-2933.
本文作者丨譚碩
