《自然·癌症》:三陰性乳腺癌果真陰險!同濟大學毛志勇團隊發現,ER/PR/HER2三陰可促進癌細胞基因修復能力

2023年05月09日21:38:04 科學 1731

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在眾多癌種中,三陰性乳腺癌(TNBC)算得上是最難纏的癌症之一。雖然近幾年來,免疫檢查點抑製劑、PARP1抑製劑、以及靶向Trop-2和HER2的ADC藥物給這個領域帶來些許希望,但是都未能帶來革命性的治療效果。要走出這片泥沼,還需要發現更多有效的治療通路。

我們知道,腫瘤細胞在兇猛生長的過程中,往往伴隨着大量的DNA損傷。因此,這些細胞特別依賴於有效的DNA修復機制。以往的研究提示,在TNBC中,DNA修復可能被上調,但哪些修復途徑被上調,以及如何促進TNBC的進展,並沒有被充分研究。

近期,同濟大學生命科學與技術學院毛志勇教授研究團隊在《自然·癌症》上發表了一項重要研究。研究發現,去泛素酶USP15可以與DNA修復過程中的關鍵酶PARP1相互作用,使PARP1去泛素化,從而促進其穩定性,進一步刺激DNA修復,幫助TNBC細胞增殖。有趣的是,這項研究還發現,雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)可以通過不同的機制抑制USP15介導的PARP1穩定化【1】。

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論文首頁截圖

PARP1這個靶點大家都很熟悉了,它是DNA修復過程的關鍵酶,可以幫助修復DNA單鏈斷裂。而PARP抑製劑也在治療BRCA1/BRCA2突變癌症方面取得了巨大成功。近期研究還發現,PARP1在DNA雙鏈斷裂修復、轉錄調控和異染色質結構維持方面也發揮着重要作用。這提示我們,在沒有雙鏈斷裂修復缺陷(無BRCA1/BRCA2突變)的癌症中,PARP抑製劑似乎也具有一定的潛力。

PARP1在細胞中的穩定性受到多種生物學因素和分子機制的調控,包括泛素化、去泛素化、磷酸化等等。我們知道泛素化和去泛素化是兩個相反的過程,共同參與調控蛋白質穩定性、信號傳導和細胞功能的翻譯後修飾過程。泛素化通常導致蛋白質的降解,而去泛素化可以將泛素從泛素化的目標蛋白質上移除,這個過程主要由去泛素酶(Deubiquitinases,DUBs)完成。

在這項研究中,研究人員通過共沉澱實驗篩選了60種去泛素化酶,進而確定了USP1、USP15和USP21三種去泛素化酶與PARP1相互作用。進一步研究發現,敲除USP15會促進PARP1的泛素化,顯著降低PARP1蛋白穩定性。看來USP15是為PARP1保駕護航的重要去泛素化酶。

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敲除USP15會促進PARP1的泛素化

接着,研究人員收集了34個乳腺癌組織樣本(18個TNBC組織和16個非TNBC組織)以及相應的正常乳腺組織。研究發現,PARP1USP15在乳腺癌組織中的表達均上調,特別是在TNBC組織中。

在TNBC組織中,PARP1USP15的表達分別上調約2倍,而在非TNBC組織中上調程度較小,約為1.5倍。進一步分析證實,PARP1USP15在TNBC組織中的表達強烈相關,而在非TNBC組織中則沒有顯著相關性。

接下來,研究人員需要驗證,USP15–PARP1軸是否真的可以加速TNBC的生長。

實驗結果發現,敲除PARP1USP15,可以使TNBC細胞對MMS處理(導致DNA損傷)更敏感。小鼠試驗發現,敲除PARP1USP15會損害移植瘤的生長,同時敲除兩者沒有額外的負面影響。

在USP15-KO細胞中,如果恢復PARP1的表達,則小鼠的移植瘤會恢復生長,這表明PARP1對維持癌細胞基因穩定性,以及腫瘤生長至關重要。然而,在PARP1-KO的細胞中,恢復USP15的表達,並不能恢復腫瘤細胞的生長。除此之外,通過免疫染色方法檢測移植瘤樣本,研究人員發現PARP1和/或USP15-KO細胞中DNA損傷累積顯著。

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研究人員還發現,PARP1不僅參與鹼基切除修復(BER)途徑,還參與其他DNA修復途徑,如同源重組途徑。當USP15PARP1缺失時,可能會影響這些修復途徑的效果。但是,恢復PARP1水平可能有助於挽救這些缺陷,提高癌細胞生長。

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由此看來,USP15介導的PARP1穩定對TNBC細胞的生長至關重要。

那麼,在USP15–PARP1這條通路上,有沒有其他的調節因素髮揮作用呢?答案是肯定的。研究人員驚奇地發現,雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)可以通過不同的機制抑制USP15介導的PARP1穩定化

ER可以結合到USP15啟動子上抑制其表達,而PR可以抑制USP15的去泛素酶活性,HER2則可以破壞PARP1與USP15之間的相互作用。在TNBC中,這三種受體的特異性缺失導致PARP1水平升高,進而提升癌細胞的基因修復能力,推動TNBC發展。看來三陰難治,不僅是因為我們缺了三個重要的治療靶點,還因為三陰本身就可以可以加強癌細胞的基因修復能力。

除此之外,研究團隊還發現了兩個乳腺癌患者中的PARP1突變(E90K和S104R),它們可以增強PARP1與USP15之間的相互作用,抑制泛素化,從而提高PARP1蛋白水平。

最後總結一下,同濟大學團隊的這項研究,發現了TNBC細胞維持惡性生長的一個重要因素:DNA修復關鍵酶PARP1和去泛素化酶USP15在TNBC細胞中都上調,USP15會通過去泛素化,幫助PARP1維持穩定,從而提升TNBC細胞的基因修復。更重要的是,研究發現ER、PR、HER2可以通過不同的機制抑制USP15介導的PARP1穩定化。從基因修復的角度解釋了TNBC難治的原因。

希望後續在USP15–PARP1軸方面的研究能帶給我們更多驚喜!

參考文獻:

【1】Sun, X., Tang, H., Chen, Y. et al. Loss of the receptors ER, PR and HER2 promotes USP15-dependent stabilization of PARP1 in triple-negative breast cancer. Nat Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s43018-023-00535-w

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本文作者丨candy

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