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阿爾茨海默病（ad）的診斷是非常不容易的。
目前臨床上常使用的腦脊液（csf）生物標誌物和pet成像檢查，要麼因為有創而讓患者心生畏懼，要麼因為價格過於昂貴而讓患者望而卻步。
近年來，血漿β澱粉樣蛋白（aβ）和磷酸化tau蛋白（p-tau）等生物標誌物是ad領域的研究熱點。除了aβ和p-tau之外，血漿中的膠質纖維酸性蛋白（gfap）也具有極大的臨床應用價值[1]。有研究表明，在ad臨床前期和痴呆期，活化的星形膠質細胞可釋放gfap進入血液，使得血漿和血清gfap水平升高[2-3]。
不過當前關於ad，尤其是常染色體顯性ad（adad），與血漿gfap的研究比較少。因此，這需要展開更多的研究來探討血漿gfap在整個疾病軌跡中升高的時間、與疾病進展的關係，從而更好地發揮血漿gfap的臨床效用。
近日，由澳大利亞麥考瑞大學ralph n. martins團隊聯合荷蘭阿姆斯特丹自由大學charlotte e. teunissen團隊，在頂級期刊alzheimer's & dementia發表重要研究[4]。
該研究團隊發現，在預期癥狀出現的10年前，adad突變攜帶者的血漿gfap顯著高於非攜帶者。此外，血漿gfap可鑒別突變攜帶者的aβ狀態，血漿gfap水平也隨着aβ病理的出現和疾病的進展而升高。值得注意的是，較高的血漿gfap與更快的神經變性和認知功能障礙速率相關。
這一發現證明血漿gfap或可作為早期診斷adad，並預測其進展的理想生物標誌物。
論文首頁截圖
接下來，我們就一起來看看這個研究是如何展開的。
本研究從顯性遺傳性阿爾茨海默病網絡（dian）隊列納入參與者。參與者接受了全面的臨床評估、神經影像學檢查以及血液和腦脊液採集。
其中，血漿樣本來自86例突變非攜帶者和98例突變攜帶者，配對的血清和腦脊液樣本來自30例突變非攜帶者和30例突變攜帶者（表1）。此外，研究人員根據參與者的年齡與該家族中出現adad癥狀的平均年齡，來確定預計癥狀出現時間（eyo）。
表1.參與者的基本特徵
研究人員首先比較了adad突變攜帶者和非攜帶者的血漿gfap濃度，發現突變攜帶者的血漿gfap水平均高於非攜帶者，而且有癥狀突變攜帶者的血漿gfap水平高於無癥狀者。
他們進一步根據aβ狀態對無癥狀突變攜帶者進行分類，發現有癥狀突變攜帶者的血漿gfap水平高於無癥狀的aβ陽性和aβ陰性突變攜帶者，aβ陽性無癥狀突變攜帶者的血漿gfap水平高於aβ陰性無癥狀突變攜帶者和非攜帶者，而aβ陰性無癥狀突變攜帶者和非攜帶者之間的血漿gfap水平無顯著差異（圖1a）。
研究人員還發現，在預期癥狀出現的10年前（eyo-10），突變攜帶者的血漿gfap顯著高於非攜帶者（圖1b）。另外，突變攜帶者和非攜帶者的這一血漿gfap濃度差異出現在aβ異常積累之後（eyo-18.4，圖1c），認知下降和結構性神經變性之前（eyo-7.9~-4.2，圖1c）。
圖1.血漿gfap的濃度差異
接着，研究人員發現，突變攜帶者的血漿gfap與腦aβ負荷呈正相關（β=0.66，p<0.0001），在無癥狀突變攜帶者中上述兩者的關係仍然存在（β=0.57，p<0.0001），而在有癥狀突變攜帶者沒有這樣的相關性。
他們根據皮質pib-pet的四分位數進行分組，發現在突變攜帶者中四分位數3和4的血漿gfap水平明顯高於1和2（圖2a），同時四分位數3和4的pib-pet測量值已經達到了aβ陽性水平，這說明了aβ陽性與aβ陰性突變攜帶者的血漿gfap濃度差異比較大。
研究人員在突變攜帶者（圖2b）和無癥狀突變攜帶者（圖2c）中觀察到，血漿gfap可以鑒別aβ負荷。他們還發現，突變攜帶者的血漿gfap水平可隨着aβ病理的出現和疾病的進展而升高（圖2d）。
圖2.血漿gfap水平與腦aβ負荷、aβ狀態和臨床進展的關係
研究人員也觀察到，在整個人群中血漿gfap與腦aβ水平、腦結構、fdg-pet測量值（葡萄糖代謝）和認知功能存在相關性（圖3）。
他們校正年齡後的敏感性分析發現，除葡萄糖代謝指標以外的其他標誌物，與血漿gfap水平的相關性仍有統計學意義。在突變攜帶者中也可以發現類似的關係，而在非攜帶者中卻不存在上述相關性。
圖3.血漿gfap水平與標誌物的橫斷面分析
隨後，研究人員進一步在突變攜帶者中開展前瞻性分析，校正年齡和性別後，發現基線高水平的血漿gfap可以預測未來的海馬萎縮（p=0.013），皮質變薄（p=0.001）和認知水平下降（mmse，p=0.041；cdr-sob，p=0.013），而與隨後葡萄糖低代謝（fdg-pet測量值下降）不相關（圖4）。
由於有限的樣本量，他們沒有探討基線血漿gfap濃度與腦aβ負荷隨時間變化的關係。
圖4.血漿gfap水平與標誌物的前瞻性分析
最後，研究人員分析了血漿、血清和csf gfap之間的相關性，並發現兩兩之間呈正相關（p<0.005，圖5a-c）。
與血漿檢測結果一致，與非攜帶者相比，突變攜帶者的血清gfap水平均較高（圖5d），有癥狀突變攜帶者的csf gfap水平也較高（圖5e）。
圖5.血清和csf的gfap水平
研究人員還觀察到，在預期癥狀出現的10.2年前（eyo-10.2），突變攜帶者的血清gfap水平顯著高於非攜帶者，這與血漿檢測結果類似。
另外，他們還發現，在整個人群中血清gfap與腦內aβ負荷呈正相關，但是在突變攜帶者中並沒有這樣的相關性。血清gfap水平與海馬體積、楔前葉厚度、腦葡萄糖代謝和認知功能的負相關性比csf gfap更強，類似的關係在突變攜帶者中也存在。
在校正年齡後，突變攜帶者的血清gfap與海馬體積和認知功能仍呈負相關，而csf gfap的檢測結果卻沒有統計學意義。
總的來說，本研究表明在adad患者的癥狀出現10年前血漿gfap就顯著升高，也支持將血漿gfap作為與認知功能、神經變性和腦aβ負荷相關的星形膠質細胞反應性的臨床生物標誌物。
未來，隨着更深入研究的開展，血漿gfap有望成為ad篩查、診斷和進展預測的生物標誌物。
參考文獻：
[1]. teunissen ce, verberk imw, thijssen eh, et al. blood-based biomarkers for alzheimer』s disease: towards clinical implementation. lancet neurology. 2022;21:66-77.
[2]. benedet al, milà-alomà m, vrillon a, et al. differences between plasma and cerebrospinal fluid glial fibrillary acidic protein levels across the alzheimer disease continuum. jama neurol. 2021;78:1471- 1483.
[3]. oeckl p, halbgebauer s, anderl-straub s, et al. glial fibrillary acidic protein in serum is increased in alzheimer』s disease and correlates with cognitive impairment. j alzheimers dis. 2019;67:481-488.
[4]. chatterjee p, vermunt l, gordon ba, et al. plasma glial fibrillary acidic protein in autosomal dominant alzheimer's disease: associations with aβ-pet, neurodegeneration, and cognition. alzheimers dement. 2022;10.1002/alz.12879. doi:10.1002/alz.12879.
責任編輯丨biotalker
