人類從哪裡來？為何獨一無二？解讀2022年諾獎得主研究成果

2022年10月04日13:25:42 科學 1595

2022年10月3日，瑞典科學家斯萬特·帕博（Svante Pääbo）因其在已滅絕的古人類基因組和人類進化方面的發現獲得了本年度的諾貝爾生理學或醫學獎，他的發現為人類免疫系統以及人類與已經滅絕的近親（尼安德特人、丹尼索瓦人）相比的獨特之處提供了關鍵見解。

人類總是對自己的起源充滿興趣。

我們智人從哪裡來？

我們智人和之前的古人類有什麼關係？

是什麼讓我們智人與其他古人類不同？

斯萬特·帕博（Svante Pääbo）通過他的開創性研究，完成了一件看似不可能的事——對已滅絕數萬年的人類近親尼安德特人進行基因測序。他還發現了一種以前不為人知的古人類物種——丹尼索瓦人。

更重要的是，他的研究證實了在大約7萬年前人類走出非洲後，與尼安德特人和丹尼索瓦人之間發生了基因流動，這些已滅絕的古人類物種的某些基因至今仍在現代人類身上。這些古老的基因影響着我們的對感染的免疫反應、適應高海拔環境的能力，甚至是生育能力。

他的這些開創性研究產生了一門新的學科——古基因組學（Paleogenomics），通過揭示現存人類與已滅絕的古人類物種之間的基因差異，為探索是什麼使我們成為獨一無二的人類奠定了基礎。

斯萬特·帕博（Svante Pääbo）今年67歲，他的父親 Sune Bergstrom 因前列腺素相關研究獲得了1982年的諾貝爾生理學或醫學獎

雖然尼安德特人的骨骼在19世紀中期就首次被發現，但只有解開他們的DNA，科學家們才能夠完全理解尼安德特人與現代人類這兩個物種之間的聯繫。

斯萬特·帕博（Svante Pääbo）率先開發了新技術，使得研究人員能夠比較現代人類（智人）與其他古人類（尼安德特人、丹尼索瓦人）的基因組。

諾貝爾委員會主席 Anna Wedell 表示，斯萬特·帕博的開創性發現為人類的進化史提供了重要的新知識。

我們從哪裡來？

我們人類的起源，以及是什麼使我們獨一無二，這兩個問題自古以來就困擾着人類。古生物學和考古學提供的證據表明，解剖學上的現代人類（智人，Homo sapiens）大約在30萬年前首次出現在非洲。而我們已知的近親尼安德特人（Homo neanderthalensis）則在非洲以外發展，尼安德特人在大約40萬年前開始居住在歐洲和西亞地區，在大約3萬年前他們滅絕了。

大約7萬年前，智人群體從非洲遷移到中東地區，並從那裡開始遷移到世界其他地方。因此，智人和尼安德特人在歐亞大陸的許多地區共存了數萬年時間。

20世紀90年代末，人類基因組計劃草圖完成，人類的幾乎整個基因組都被測序了，這一偉大成就為後續研究不同人類物種之間的遺傳關係提供了條件。

然而，研究智人和已滅絕的尼安德特人之間的關係，需要對從古代標本中恢復的基因組DNA進行測序。

一個不可能完成的任務

在科研生涯的早期，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）就對利用現代基因方法研究尼安德特人DNA的可能性非常着迷。然而，他很快就意識到技術上面臨的極端挑戰，因為隨着時間的推移，DNA會發生化學修飾並降解為短片段。數千年後，將只剩下少量的DNA，剩下的大部分都被細菌和人類的DNA污染了。

作為進化生物學領域的先驅 Allan Wilson 的博士後，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）開始開發研究尼安德特人DNA的方法，這一努力持續了幾十年。

1990年，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）被慕尼黑大學錄取為教授，在那裡繼續從事古DNA的研究工作。此時，他決定分析尼安德特人的線粒體DNA，線粒體基因組很小，只包含細胞遺傳信息中的一小部分，但一個細胞中存在數千個線粒體，這增加了成功的機會。

通過改進方法，他成功地從一個4萬年前的尼安德特人骨頭中檢測到了一段線粒體DNA序列。這是人類第一人獲得已滅絕的近親的基因序列。與現代人類和黑猩猩的比較顯示，尼安德特人在基因上是不同的。

對尼安德特人基因組測序

線粒體基因組太小，對其分析也只能提供有限的信息，因此，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）對尼安德特人核基因組測序發起巨大挑戰。他創立了馬克斯·普朗克進化人類學研究所，並開始改進從古骨遺骸中分離和分析DNA的方法。

憑藉技術的進步和關鍵合作者的共同努力，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）完成了這個看似不可能的任務，並在2010年發表了首個尼安德特人基因組序列。基因組序列對比分析表明，尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大約80萬年前，此後尼安德特人和智人發展成為兩個獨立物種。

他們還調查了尼安德特人和來自世界不同地區的現代人之間的關係，對比分析表明，尼安德特人的DNA序列與來自歐洲或亞洲的同時代人類的DNA序列更相似，而不是來自非洲的同時代人類。這意味着尼安德特人和智人在共存中發生了通婚，產生了基因流動。在具有歐洲或亞洲血統的現代人類中，大約1-4%的基因組來自尼安德特人。

發現丹尼索瓦人

2008年，西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴中發現了一塊4萬年前的指骨碎片。這塊骨頭含有保存非常完好的DNA，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）團隊對其進行了測序。結果引起了轟動：與所有已知的尼安德特人和現代人類的DNA序列相比，這個DNA序列是獨一無二的。因此，這是一個之前不為人知的新的古人類物種——丹尼索瓦人。

發現的丹尼索瓦人指骨碎片

這項發現轟動一時，隨後的研究顯示，明尼安德特人和丹尼索瓦人是大約60萬年前從彼此分離出來的姊妹族群。而在亞洲和東南亞的現代人類中發現了高達6%的丹尼索瓦人基因，這表明丹尼索瓦人在那裡與人類通婚，從而產生了基因流動。

這些研究發現讓我們對人類進化史有了新的認知，當現代人類（智人）走出非洲時，當時的歐亞大陸至少有兩個已滅絕的古人類物種，生活在歐亞大陸西部的尼安德特人和生活在歐亞大陸東部的丹尼索瓦人。在智人走出非洲後向世界遷移的過程中，他們與尼安德特人和丹尼索瓦人相遇並發生通婚，從中獲得了提高了智人在新環境中生存機會的基因。例如，我國青藏高原地區的人類與丹尼索瓦人共享了一組幫助適應高海拔環境的基因。

開創全新學科——古基因組學

通過開創性的研究，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）建立了一門全新的科學學科——古基因組學（Paleogenomics）。

在最初的發現之後，他的團隊完成了對已滅絕古人類幾個基因組序列的分析。這些發現建立了一個獨特的資源，被科學界廣泛利用，以更好地理解人類的進化和遷移。

要感謝斯萬特·帕博（Svante Pääbo）的發現，讓我們了解到，來自人類已經滅絕的近親（尼安德特人、丹尼索瓦人）的古老基因序列仍在影響着當今人類的生理機能。

例如丹尼索瓦人的EPAS1基因，它賦予了在高海拔地區生存的優勢，這一基因在現在的中國藏族人中很常見。

2020年9月，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）等人在 Nature 發表論文指出【2】，感染新冠肺炎後發展為重症的風險是由從尼安德特人那裡遺傳的大約50kb長度的基因組片段所引起的，這一遺傳風險在南亞和歐洲人群中最高，而在東亞和非洲則幾乎沒有。

2020年9月，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）等人在 Molecular Biology and Evolution 期刊發表論文指出【3】，歐洲三分之一的女性從尼安德特人那裡遺傳了孕酮受體基因——一種與生育能力提高、妊娠早期出血減少和流產減少相關的基因變異。

2020年7月，斯萬特·帕博（Svante Pääbo）等人在 Current Biology 期刊發表論文指出【4】，現代人類對疼痛的敏感性遺傳自尼安德特人，這也解釋了歐美人群為何對疼痛更加敏感。

是什麼讓我們成為獨一無二的人類?

現代人類（智人）的特點是其創造複雜文化、先進創新和具象藝術的獨特能力，以及穿越開闊水域並向世界各地遷移的能力。

尼安德特人也過着群居生活，擁有巨大的大腦，他們也會使用工具，但在數十萬年的時間裏，他們對這些工具的發展卻很少。

現代人類頭骨（左）與尼安德特人頭骨（右）

現代人類（智人）和已經滅絕的這些近親之間的基因差異一直是未知的，直到斯萬特·帕博（Svante Pääbo）做出這些開創性的工作，讓我們得以研究並探索這些已滅絕的古人類與現代人類在基因組層面的差異。

例如，2022年9月9日，Science 上發表的一篇論文指出【5】，一個關鍵蛋白——TKTL1 上的一個氨基酸的差異，讓我們人類比尼安德特人具有了顯著優勢，增加了大腦神經細胞的產生，這可能是現代人類與已滅絕的其他古代人類之間的認知差異的基礎。

2021年2月12日，Science 期刊發表的一篇論文發現【6】，現代人類與尼安德特人和丹尼索瓦人這兩種已滅絕古人類存在的一個重要差異基因——NOVA1。通過CRISPR-Cas9基因編輯，將古人類的NOVA1基因版本引入人類多能幹細胞，並培養成「大腦類器官」，發現古人類「大腦類器官」的神經發育、細胞增殖、突觸連接相關基因的剪接發生了明顯改變。