腫瘤為了生長，會重塑微環境，讓NK細胞誤認為是胎兒生長，從而向蛻膜樣NK細胞（decidual like NK，dNK-like) 極化。經歷這種「策反」 的dNK-like細胞，不應該被視為「壞」NK，只是對自己的作用感到「迷惑」。
Front. Immunol 2022
「策反」NK細胞的三個關鍵誘導因素
1、TGF-β
TGFβ是一種屬於TGF超家族的多功能細胞因子。蛻膜微環境中富含TGFβ，可以在體外將pNK細胞轉化為蛻膜表型dNK細胞。在細胞培養研究中，TGFβ處理的pNK細胞表達CD9、CD49a和CD103，同時CXCR3和CXCR4增加；它們產生VEGF並刺激滋養層侵襲。TGFβ降低了NK細胞的細胞毒性，有助於維持母胎耐受。
在癌症微環境中，也富含TGF-β，以免疫抑制功能為主，有助於腫瘤的發生。其中一項功能是可將細胞毒作用的NK細胞逆轉為移植功能為主的dNK細胞。
2、缺氧條件
腫瘤微環境和蛻膜樣微環境另外一個類似之處是缺氧。
在體外，缺氧條件下培養的人pNK細胞，結合TGFβ1和去甲基化劑5-aza-2『-脫氧胞苷，降低NK細胞毒性，VEGFA分泌增強，並獲得促進滋養層侵襲的能力。表面標誌物為D56 bright CD16−/low，同時表達Kir、CD9和CD49a，以及趨化因子受體和CD151、CD62L和CD94，這些都是dNK細胞特有的標誌物。
這種表型是「可逆的」，在脫離了蛻膜樣微環境，極化會被逆轉（比如21%氧環境下培養）。
3、Glycodelin
Glycodelin是一種糖蛋白，有四種亞型。Glycodelin-a在蛻膜和羊水中大量表達，並參與維持正常的人類生殖活動。
Glycodelin-a抑制T細胞的增殖，並誘導細胞因子譜向th2型轉移。Glycodelin與l-選擇素相互作用，激活ERK信號級聯，在單核細胞中產生IL6，並在樹突狀細胞和巨噬細胞中誘導耐受性表型。
Glycodelin-a是NK表型的調節因子。它可以將CD56brightCD16−/low NK細胞轉化為dNK樣細胞，通過VEGF和滋養層侵襲調節內皮細胞的血管生成。Glycodelin-a的去乙酰化和抗l選擇素阻斷抗體抑制CD56brightCD16−/lowNK細胞的生物學效應，將其轉化為dNK樣細胞。
Glycodelin-a也被證實在非小細胞肺癌，子宮內膜癌等高表達，作為免疫抑制因子，誘導NK細胞極化為dNK樣細胞，促進腫瘤進展。
NK細胞的三種亞群
1、CD56dimCD16+NK細胞
CD56dimCD16+NK細胞亞群約佔外周血NK細胞的90%-95%，攜帶高水平的溶細胞顆粒（含穿孔素和顆粒酶），它們是CD11b+CD27dim。
這群NK細胞表達許多抑制性受體，如KIRs和CD94-NKG2A複合物，當不需要發揮裂解功能時，它們抑制NK的活性，維持靜止狀態。
CD56dimCD16+NK細胞在遇到表達高水平激活配體和低水平抑制性配體(主要是I類MHC分子)的細胞（如病毒感染細胞和腫瘤細胞）時，或者介導抗體依賴的細胞毒性時，發揮細胞毒性能力。主要的NK激活受體是NKG2D、NCR和DNAM1。
2、CD56blightCD16−/low NK細胞
CD56blightCD16−/low NK細胞，約佔外周血NK的5%至10%，表型為CD11b−CD27+/−。這些細胞的細胞毒性很差，它們可以產生細胞因子（TNFα和GM-CSF）。
CD56dimCD16+NK細胞亞群被認為是成熟或「終末分化」的。相比之下，CD56blightCD16dim的亞群被認為是不成熟。CD56brightCD16dim細胞被認為具有較高的細胞分泌能力，使其具有免疫調節能力。
3、dNK細胞 CD56brightCD16−Kir+
dNK細胞可以被認為是第三種NK亞型，表型為CD56brightCD16−Kir+，此外還有兩個細胞標記物CD9和CD49a。
CD9 是tetraspanin家族的成員，與多種整合素粘附受體有關，調節細胞遷移和侵襲。CD9被TGFβ上調。CD9也存在於外泌體中。CD49a構成了α1β1整合素受體(VLA1)的α-亞基，它與基底膜中富集的IV型膠原結合。對人類早期母胎界面進行單細胞測序，鑒定出三種類型的dNK細胞(dNK1、dNK2和dNK3)，均表達CD9和CD49a。
dNK細胞在體外產生大量的促血管生成細胞因子，包括VEGF、CXCL8和血管生成素，以及大量的IFNγ。它們對蛻膜血管化和螺旋動脈的形成至關重要。此外，dNK細胞分泌基質金屬蛋白酶MMP9和MMP2，破壞細胞外基質，參與血管重構和滋養層侵襲。
dNK細胞在維持免疫平衡方面至關重要，它們是一種免疫抑制細胞。各種數據表明，dNK細胞是控制局部炎症和維持母胎界面耐受性的關鍵前哨細胞。失去殺傷表型的dNK細胞提供了一個與胚胎兼容的微環境，支持健康妊娠。據報道，CD56brightCD25+蛻膜NK細胞在妊娠早期向母胎界面運輸，它們的遷移由CXCR4和CXCR3分別介導，這分別是配體CXCL12和CXCL10的趨化因子受體。
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參考資料
Marc A Schneider et al, Glycodelin: A New Biomarker with Immunomodulatory Functions in Non-Small Cell Lung Cancer, Clin Cancer Res . 2015 Aug 1;21(15):3529-40
Garce´ s-La´ zaro I, Kotzur R, Cerwenka A and Mandelboim O (2022) NK Cells Under Hypoxia: The Two Faces of Vascularization in Tumor and Pregnancy. Front. Immunol. 13:924775
