圖片來源@視覺中國
文｜同寫意，作者丨黃屹，編輯丨于靖
中國創新葯研發走到今天，傳統語境中的Fast follow基本是不再有人熱衷了。儘管如此，至少到目前為止，多數Biotech公司，也包括投資機構，似乎尚未集體轉向，去追逐那些真正創新的靶點——不管這些靶點是否被叫做First in Class。
就我個人而言，其實不太喜歡按照Fast follow和First in Class去對靶點作分類——複雜的現實世界顯然不是這般非黑即白。一個靶點是否會納入Biotech公司和投資人的考量，即使最精鍊的思考維度，至少也要包括兩項：第一，研發風險大不大；第二，競爭程度高不高，用現在流行的說法是就是「卷不卷」。
這兩個維度基本是負相關：低研發風險的靶點一定「卷」得厲害，「不卷」的靶點卻存在較高的研發風險高。前半句最早是說仿製葯，後來變成說首仿，現在Fast follow也一樣了。這麼乍一看，似乎創新葯研發沒什麼好機會可以選擇。但事實上，富貴險中求，天下的生意又有哪個不是這樣呢？儘管看似「不險的卷&不卷的險」，但許多真正的機會卻也唯有通過不斷在兩個極端之間的徘徊試探，然後才被發掘和培育。
創新葯的靶點選擇也是類似的邏輯。既然現在低風險的靶點有點「卷不動」了，我們不妨換個方向，看看那些肯定「不卷」的靶點。儘管這樣的轉向勢必會帶來研發風險的提升，但卻也未必是無解的死結。事實上，在相對高研發風險靶點的研發過程中，許多成熟的經驗確然可以幫儘可能降低風險，以及提高研發確定性。譬如，同樣挑戰高風險的極限運動，老司機顯然比菜鳥的安全係數還是高得多。
01 選擇需求更加強烈的非擁擠賽道
所謂需求更加強烈，簡而言之，就是目標人群大，並且缺乏有效治療手段。
試以腫瘤葯為例。不同癌種之間，研發競爭格局其實差異非常大，無論是從不同渠道的統計數據，還是業內直觀感受，大概都能發現血液瘤、淋巴瘤新葯研發競爭激烈程度都遠超過實體瘤（尤其考慮還有CAR-T分掉一塊）。
在紛繁冗雜的數十種實體瘤中，同樣也是「冷熱」不均，研發資源擠在肺癌、乳腺癌等幾個有限的癌種，其他諸如胃癌（不算HER2和Claudin 18.2）、食道癌、卵巢癌、胰腺癌這些相對「安靜」得多，中國尤其如此。去翻翻NCCN或者CSCO指南，就會發現日常被廣為談論的很多新葯，都齊刷刷地擠在有限幾個瘤種的末線，大量癌種依然在化療之後便幾乎再沒有其他更有效的手段。
不同類型癌症的中國在研藥物類型概覽數據來源：Li G, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jan;20(1):15-16.
事實上，這樣的不平衡布局，恰是新靶點的機會所在。許多癌種的「研發遇冷」，看似因為研發難度過大。但事實上，無論是患者、臨床醫生或是監管機構，都非常希望工業界能夠為這些適應症帶來更多治療選擇。因此，從臨床入組、監管要求乃至後續商業化門檻，它們往往都又比那些擁擠的癌種要寬鬆得多。
對於真正的創新靶點，其實非擁擠癌種應該是更好的選擇，至少可以避開去跟那些火爆的熱門藥物PK，不用擔心任何「卷」的風險，專心應對研發風險就行了——這本來就更貼近創新的本質。尤其對國內公司而言，胃癌、食管癌為代表的這些消化道腫瘤，是歐美公司常年忽略的，卻又是中國人群需求明確的，其實機會非常大。
從更宏觀的角度來說，越是不太成熟的賽道，越是容易有「彎道超車」的機會，類比中國的互聯網和新能源汽車產業。這個邏輯套在適應症選擇也是適用的。如果中國Biotech真在未來有機會出現世界級的新葯，我認為更大概率會出現在那些公認研發需求強烈、卻又不太被歐美公司去觸碰的這些癌種裏面。
02 深入探索疾病生物學機制
選擇方向只是第一步，更重要的判斷有多大機會走下去，這就需要對目標疾病的生物學機制要有足夠深入的理解。對一些葯企而言，很多癌症不敢被碰，的確是為「未知」的風險嚇到了。
一個創新靶點，作為藥物開發目標的風險究竟有多大？需要對不同層面的生物學機制進行探索，這個過程中，學術界和工業界各有定位和擅長。
並不是發現一個伴隨腫瘤高表達的蛋白就能做藥物靶點，這一點現在應該是常識。明確目標靶點的上下游信號通路、在整個網絡中的地位（是樞紐還是冗餘），這大概也不難理解。任何一個有潛力的靶點，現在都能夠找到許多相關信息。到這裡，還都只是學術界基礎科研的活兒，對公司，大概也就是查文獻和讀文獻。那麼這就夠了嗎？
不是。對創新靶點而言，接下來才是關鍵。基礎研究的這些結論，諸如信號通路、蛋白互作等，往往基於經典模式研究模型，包括細胞系、果蠅、線蟲、小鼠品系等。Biotech公司做創新葯研發，關注的是各種具體疾病和患者群體。基礎研究發現這些可能做靶點的信號，在目標疾病中是否仍然是true signal？這個過程更多由對特定目標感興趣的公司來自行探索。
這些都需要通過諸如病人組織樣本、人源化小鼠等更接近人體的稀缺模型，對相關發現是否可重複、特定疾病是否相關、特定人群是否敏感或者高表達、哪些機製藥物組合更為有效等方面進行驗證。而這，便是我們（應世生物）南京轉化醫學實驗室的主要工作之一，也是我們敢於探索創新靶點的堅實基礎。這兩年，我們的一些研究陸續正在高水平國際期刊發表，對我們的創新性也是很好的佐證。
成熟靶點的Fast follow，基本不需要這樣的探索研究，省事兒又無風險，代價就是誰都能做，然後開始「卷」。創新靶點自然「不卷」，但是想要真正能夠走穩，這些基於in house研究獲得的對疾病的獨特理解，是必不可少的。沒有這些理解，你無法從紛繁的公開信息中確定那些真實可靠的信息，更不可能將靶點信息和真正的疾病信息關聯起來。甚至，對歐美已經進入臨床的靶點，開發策略也就只能人云亦云。國外做血液瘤，你就只能跟着做血液瘤，連淋巴瘤都不敢試，更有價值的實體瘤更是想都不敢想。
03 具備真正臨床Research的能力和態度
對真正創新靶點的研究而言，臨床試驗不僅是Development，更是Research，包含諸多對未知的探索。
許多臨床前藥物發現的科學家，包括創新葯投資人，往往對臨床研究有些認識誤區，或者囿於Fast follow時代固有觀念，更多關注從候選分子臨床前各種比較中表現出的優勢參數，很多時候認為候選分子定了，命運也就基本定了。對於後續臨床研究，雖然意識到投入高且難度大，但感覺這個過程只是Development，只是驗證，好不好就是賭一把。這些認知其實並不準確。
創新靶點的臨床研究，首次在人體層面對目標靶點進行操縱，獲得的各種信息反饋，包括安全性、有效性等，大概率會與預期有所偏差。這些偏差是否在可控的範圍內？究竟是靶點本身的問題，還是分子的問題，抑或是患者群體或適應症選擇的問題？是否可以通過某些假設方式將毒性或者安全性調整回到預期軌道？這些假設應該怎樣先在臨床前驗證，再根據結果回到臨床調整方案？……等等這些問題不一而足。
除了這些基於科學本身的問題，還有新葯在目標適應症的臨床定位對應的不同國家Medical practice相關問題，這一點在今年年初關於FDA針對信達的ODAC會議前後已有很多討論，這裡就不多展開。
這些挑戰都表明，創新靶點的臨床研究，絕不僅僅是按部就班的驗證過程，Biotech公司需要真正以Research的態度來開展臨床。從方案設計到臨床運營的各個環節的細微差別，都可能對進展和最終結果產生巨大影響。這也彰顯出一家Biotech公司臨床研究能力，真正把握創新靶點的藥物研發過程的重要性，很可能超出過往Fast follow時代形成的認知。這個能力體現在諸多方面，包括創始人對臨床研究的判斷和認知、臨床執行團隊的經驗和規範，以及臨床前研究的配合、協同等等。
我們自己臨床研究亦是如此。在對IN10018的開發中，我們對不同類型癌種都是採取針對性的聯用策略，背後是基於疾病生物學機制研究的方案設計和針對性模型驗證。包括在中美兩地開發也是選擇不同的癌種，設計不同臨床方案，而不會簡單地把同一方案擴張到不同癌種甚至不同國家。這般「對症下藥」也是我們臨床有機會獲得更高成功概率的基礎。
過去十年國內投資機構看創新葯，大都盯着項目從臨床前數據到團隊經驗等各種要素，對於臨床開發，則是總想着「車到山前」就重金去挖CMO，由此帶來國內包括「水母型CMO」等各種亂象。如果未來想挖掘真正能攻關創新靶點的項目，創始團隊的臨床Research經驗，或者退一步，至少臨床Research思維，當是重點評估要素。
04 深度挖掘對相關靶點的人體研究數據
藥物研發最終要回到人體應用，所有創新靶點人體相關的數據和研究經驗都有待深度挖掘。哪怕是negative data，也是針對目標靶點在未知人體系統中的擾動嘗試，所有反饋都是對後續改進開發難得的指引。創新靶點開發很難一帆風順，首次人體試驗「跌得鼻青臉腫」的新靶點比比皆是。即使是現如今大紅大紫的靶點，許多也曾經走到被放棄的邊緣。
譬如CDK4/6，90年代中期就開始不斷被工業界嘗試，連續多年因為安全性和靶點選擇性在臨床「撲街」。又如多年後日進斗金的Palbociclib，2001年被合成出來後，研發跌跌撞撞，到2003年遭遇Pfizer砍掉Ann Arbor的研發中心，連內部支持的科研團隊都沒了；2004年好不容易啟動Phase I，一個all comer的試驗設計，幾乎沒有看到任何臨床療效。這種情況在Pfizer內部，幾乎就判了死刑。
所幸的是，這個靶點在研究領域一直沒被放棄，其在腫瘤調控中的諸多特徵被持續發現，包括Slamon在內的許多研究團隊又在乳腺癌等疾病模型方面開展了大量研究，最終打動Pfizer重新設計和推進Palbociclib後續開發，並在ER陽性乳腺癌的Phase II研究中看到了令人驚嘆的療效，最終成就了這個「重磅炸彈」藥物。
我們正在快速推進的FAK靶點亦是如此，從PubMed搜索Review文章熱度變化就可見一斑。FAK最早在2010年前後開始備受MNC關注，Review數量快速上升；及至2015年，幾家Phase I 數據低於預期，此後連續3年Review數量大幅減少；2019年之後，學術界和工業界，也包括我們，對這個靶點又有一系列重要發現，尤其是幾項非常漂亮的臨床數據陸續披露，這個靶點熱度又重新回升，甚至包括許多PROTAC公司也躍躍欲試。
FAK相關Review歷年數量走勢 據來源：PubMed
由此可見，創新靶點的判斷不要以一時成敗論英雄。能否站在過往研究，尤其是人體研究的基礎上，深入對靶點生物學機制進行探尋，獲得對這些創新靶點的獨特認知，並進一步真正按照藥物研發的科學規律設計後續的開發路徑挖掘出真正有價值，找准方向繼續開發，才是取得最終成功的關鍵。
縱然被MNC按下暫停鍵的靶點，包括在Phase I臨床之後停下的靶點，未必就不能出好項目。Loxo Oncology的重磅口服TRK抑製劑Larotrectinib，最早由Array BioPharma開發。Horizon Therapeutics的IGF-1R單抗藥物Teprotumumab，最早是由Genmab和Roche作為熱門抗腫瘤靶點的藥物開發。最近百億收購案的明星Biohaven，當家品種Rimegepant最初也是BMS完成的早期臨床研究。包括我們自己的某些項目引入策略亦是如此，這和國內前幾年流行的License in模式還是明顯不同的。
這大概類似有能力的家庭能把「普校」考成「學區房」，有能力的企業也能把冷門靶點做成熱門靶點，前提是你要真正紮實的通過創新研究創造價值。
05 結語
不久前，一篇Alnylam創始CEO John Maraganore離職感言的讀後感火遍全網。究其原因，我想更多還是Alnylam多年逆境煎熬，最終守得雲開見月明的這段勵志故事，深度引起了行業共鳴。近年來，無論是行業環境還是資本環境，中國創新葯經歷了如過山車般的大起大落。儘管有着曲折和反覆，但大方向上的進步還是毋庸置疑的。
時至今日，寒冬又至，整個行業又開始承壓，一段時間的震蕩和淘汰無可避免。但也唯有如此，我們方才可能告別「內卷」的Fast follow時代，步入下一個新紀元。更多真正針對創新靶點啟動的研發正在越來越受到關注，除了瞄準這個大方向，如何在研發過程中降低風險，穩定前行，勢必會被越來越多的從業者思考。
最後，想引用前述那篇熱文中的一句我非常喜歡的話，與共同過冬的各位同道共勉：「天花亂墜的故事適合在泡沫期以最快速度爭奪資源，而腳踏實地的藥物資產是蕭條周期中的救命稻草。」
