日前，中國科學院上海藥物研究所李亞平課題組以「T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of inteferons for cancer immunotherapy」為題在國際頂級期刊Nature Nanotechnology在線發表了工程化T淋巴細胞膜修飾干擾素（IFN）表觀遺傳納米誘導劑改善腫瘤免疫治療的最新研究成果。
該團隊創造性設計構建了一種「精準遞送+智能釋葯一體化」的仿生納米囊泡，揭示了該納米遞葯系統的作用機理，取得了腫瘤特異性IFN誘導並同時克服免疫耐受的重大突破。
中國工程院院士、腫瘤治療學專家郝希山評價，該工作首次將表觀遺傳藥物仿生納米化並與免疫療法相結合，實現了表觀遺傳藥物的腫瘤靶向遞送和免疫檢查點阻斷效應，成功解決了表觀遺傳療法的特異性差和效果具有兩面性二大關鍵難題，是表觀遺傳療法與免疫療法有效結合治療腫瘤的一個重大進展。中國科學院院士、納米藥物專家趙宇亮評價，這一工作是採用納米遞葯系統提高癌症免疫療法效果和安全性的一個里程碑式新進展。
讓納米藥物「穿上」偽裝「外衣」
裡應外合「幹掉」腫瘤
傳統的癌症治療手段主要有手術、放療和化療等。放療和化療雖然快速有效，但常常「殺敵一千、自損八百」，帶來骨髓抑制、脫髮、皮膚潰爛等一系列毒副作用，讓癌症患者飽受病痛折磨。
近年來，免疫療法的出現為廣大癌症患者帶來了希望。癌細胞在人體內橫行霸道的主要原因是其可利用多種手段來逃避人體免疫系統對它們的「追殺」。其中一個策略是在癌細胞表面長出一個免疫抑制蛋白（PDL1蛋白）來結合它在T細胞（一種能殺死病變細胞的免疫細胞）上的配對蛋白（PD1蛋白），使T細胞「沉睡」而喪失癌細胞殺傷能力。免疫療法可「喚醒」人體免疫應答進而殺死癌細胞，這是近年來癌症治療領域的重大突破。
然而，免疫療法也常常會不受控制地激活人體其他部位的免疫細胞，進而攻擊正常組織，產生嚴重的副作用。因此，如何精確控制癌組織內的免疫激活並有效克服免疫耐受是實現安全有效癌症免疫治療的關鍵。
中科院上海藥物研究所李亞平研究員團隊構建了一種新的仿生免疫調控載葯系統，他們將藥物ORY-1001包載到PD1高表達的T細胞膜囊中，構建了一種新型免疫調節劑（簡稱OPEN）。
通俗地講，就是為納米藥物「穿上」高表達PD1的T細胞膜「外衣」，利用其去主動識別癌細胞表面的PDL1並藉此進入癌細胞內，隨後脫下偽裝，釋放出ORY-1001來上調IFN分泌，讓癌細胞表達更多的抗原遞呈分子MHC-I和PDL1，MHC-I能讓癌細胞更多暴露自己，增加被T細胞識別的可能，而PDL1上調會通過與OPEN的PD1主動識別，導致更多的OPEN進入癌細胞內，這樣胞內的OPEN與T細胞「裡應外合」，不斷招募來更多的T細胞和OPEN，形成良性循環，最終幹掉腫瘤。
該成果呈現三大亮點：
精準殺敵、激活免疫、揚長避短
李亞平研究員團隊解釋道，很多免疫療法在治療癌症時會同時激活人體其他部位的免疫細胞，進而「六親不認」地攻擊正常組織，產生副作用。「如何做到只精準地激活腫瘤部位的免疫細胞，而不影響體內其他部位的免疫細胞活性是我們目前重點關注的問題。」
本次研究成果揭示，OPEN由於「穿上」了高表達PD1的免疫細胞膜「外衣」，偽裝成免疫細胞，在體內就不會「主動攻擊」正常組織細胞，而當OPEN遇到癌細胞時，癌細胞會誤將其當成免疫細胞，於是伸出PDL1，主動識別並「抓住」它們，這樣OPEN就被「吞進」了癌細胞，進而發揮殺傷癌細胞作用，使得免疫調控變得有的放矢，實現化「泛」為「專」，克服了免疫調控帶來的副作用。
此外，在免疫治療領域，癌組織有「熱」和「冷」之分。在這裡，冷和熱分別代表腫瘤里免疫細胞多和少。如果癌細胞周圍免疫細胞多，那麼它就很容易被免疫調節劑調控，免疫細胞就會自發地殺傷癌細胞，反之，如果缺少免疫細胞，癌細胞對免疫療法的響應率就會大大降低。OPEN進入癌細胞後，通過釋放ORY-1001，改變了癌細胞特性，讓癌細胞分泌更多的IFN，上調MHC-I的表達，使癌細胞變得更加容易被人體免疫細胞「監測」到，進而招募來更多的免疫細胞，從而使「冷」變成「熱」。這樣就成功激活了免疫系統，提高了癌症免疫治療的響應性。
化「敵」為「友」、揚長避短，也是本次成果的重要亮點之一。
對免疫療法來說，癌組織產生的免疫耐受是令人頭痛的難題，人體的免疫細胞一旦接受免疫抑制信號，就會失去戰鬥力，乖乖「束手就擒」。
「 OPEN穿上高表達PD1免疫細胞『外衣』的巧妙之處在於：穿上這種『外衣』的OPEN會通過PD1識別癌細胞伸出的PDL1，阻斷PDL1上調產生的副作用。」李亞平研究員團隊表示。
此外，OPEN自己也可以通過PD1/PDL1結合被吞進癌細胞內，進一步發揮免疫調控作用。至此，OPEN成功地利用了自己上調的癌細胞PDL1表達，巧妙地把缺點轉化為優點，實現了化「敵」為「友」，充分發揮抗癌作用。
儘管免疫療法抗癌策略目前還有諸多問題，但是隨着生命科學、材料科學的發展，越來越多的藥物精準遞送系統被開發出來，並有針對性地解決免疫療法存在的問題。「我們可以相信，在不久的將來，仿生免疫調控載葯系統會在抗癌領域發揮更加重要的作用，為廣大癌症患者帶來福音。」李亞平研究員說。
責任編輯 鄧清元
來源 浦東發佈
