幹細胞療法：讓神話變成真實
撰文：觀Sir
來源：成體幹細胞國家地方實驗室
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從希丁克的膝蓋說起。「我進醫院時，是這樣的...」在記者面前，希丁克 開始「蹣跚走路」，引來一陣善意的笑聲。
「今年7月，我是這樣走路的...」他轉過身，頓了一下，接着一陣小跑，人群響起掌聲。
希丁克這位荷蘭知名足球教練在接受 Cartistem治療 6 個月後，為這種全新的幹細胞藥品，帶來了最直觀的療效展示（截圖視頻來源：ch wonseok@YT）。
Cartistem 是全球第一款臍帶血間充質幹細胞藥品，適應症包括：膝關節軟骨損傷及退行性關節炎。
1 骨關節炎的細胞治療
骨關節炎又稱退行性骨關節病，和年齡密切相關。
據統計，我國骨關節炎總患病率約15%，60 歲以上人群超過 50%，75 歲以上更是高達 80%，且隨老齡化、肥胖化而不斷上升。
軟骨修復丨圖源：SNU 首爾醫院
骨關節炎的一個重要成因，是軟骨的再生能力很差。
軟骨組織沒有血管、淋巴、神經，細胞和營養物質很難到達受損的軟骨，人們迫切需要一種能有效再生軟骨的方法。
近年來，隨着自體軟骨細胞移植、幹細胞組織工程技術的發展，關節軟骨疾病也已逐步進入細胞治療的時代。
2 軟骨修復細胞療法發展
數據來源：Dalby 等，Biochemical Journal
可以看出，這些細胞藥物以軟骨細胞產品（9）和間充質幹細胞產品（8）為主。
同時，ACI 已由第 1 代發展到第 3 代。
第1代：P-ACI 是體外培養自體軟骨細胞，與自體骨膜結合覆蓋缺損區。
第2代：C-ACI 是用膠原膜替代自體骨膜，臨床療效與第1代相當，但減少了軟骨增生。
第3代：M-ACI 也稱為基質誘導的 ACI 技術，是將軟骨細胞種植於生物支架材料上，使用可吸收線縫合固定進行修復，療效優於前兩代。
3 主要細胞藥品介紹
其治療過程包括：
√ 外科醫生摘取患者健康軟骨組織
√ 實驗室分離軟骨細胞，並培養擴增後包裝
√ 再次手術，輸注到受損軟骨部位，並以骨膜封閉
2016 年，Vericel 公司推出了新產品：MACI。
Carticel 於是退出了市場。
ChondroCelect 和 Carticel 都屬於第 1 代 ACI 產品。
隨着時間的推移，臨床應用的主要趨勢轉為第 2 代和第 3 代 ACI 產品。
再加上一直未獲得歐盟主要國家的報銷政策，
ChondroCelect 在 2016 年退市。
Cartistem 產品包含 1.5ml 臍血來源的間充質幹細胞(7.5×10*6)和 4％ 透明質酸。
根據 Cartistem III 期臨床研究結果，98% 的患者顯示出治療效果。即使在軟骨缺損較大的情況下，也顯示出優異的軟骨再生效果。特別是已經證實，即使是單次治療也有良好效果。
目前，該產品已在美國完成 I 期和 IIa 期臨床試驗，正在日本開展 II 期臨床試驗。
Maci 是一種在豬膠原蛋白膜上培養的軟骨組織工程產品，它為外科醫生提供了一種修復軟骨損傷的新工具。
2018 年，發表在《The American Journal of Sports Medicine》上的 5年研究 數據顯示，對於大於 3cm² 的病變，MACI通常比微骨折有效。
40,000 美元的價格，讓 MACI 顯得昂貴，但美國的保險公司已經採取行動。
4 市場表現
目前，Cartistem 和 Maci 的市場表現較突出，即使是疫情也未造成大的影響。
Cartistem 自上市以來，累計銷售已經超過18000劑。2017年，Medipost 結束了營銷委託合同，轉為自營後的銷量增長明顯。
從2017年到2020年，Cartistem已連續4年銷售額超過100億韓元（約900萬美元）。從市場份額看，表現明顯優於韓國另外3款幹細胞藥品。
Medipost 也在努力將 Cartistem 發展成為世界級的幹細胞療法。
但最近兩年，其海外擴張之路遇到困境。與國內外公司簽訂的 6 份 Cartistem 版權轉讓合同，4 份已到期或正在解除合同。
圖源：vcel.com
雖然受到疫情影響，MACI 2020 年的銷售額仍達到 9440 萬美元。
圖源：vcel.com
2021 年上半年，Maci 相比去年同期，銷售額又增加了 42%。
Maci 的「出海」嘗試也不順利。
2013年7月，Maci 在歐洲作為一種先進療法獲得批准。但是，對於資金緊張的歐洲衛生系統而言，Maci 過於昂貴，沒有被納入報銷。
於是，Maci 的歐洲製造基地在 2014 年被關閉，EMA 隨後暫停了其許可證。
5 國內情況及展望
目前，有3款治療膝骨關節炎的幹細胞新葯獲得國家藥品監督管理局（NMPA）臨床試驗默示許可。
它們分別是：
西比曼生物的CBM-ALAM.1異體人源脂肪間充質祖細胞注射液
西比曼生物的自體人源脂肪間充質祖細胞注射液
愛薩爾生物的人臍帶間充質幹細胞注射液
第一款軟骨修復的細胞藥物 Carticel 上市距今已經超過20年了，其換代產品 Maci 的市場表現也漸入佳境。
在軟骨損傷、骨關節炎的治療領域，細胞藥物的實力已經得到驗證。隨着國內相關政策的落地，註冊臨床試驗的細胞新葯如雨後春筍，行業的發展正在加速。
我們相信，骨關節炎的細胞藥物，離國內的患者也越來越近了。
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