中國心血管雜誌2026Chinese Journal of Cardiovascular Medicine
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結締組織病心肌炎和心肌纖維化的
發病機制與臨床研究進展
Pathogenesis and clinical progress of
myocarditis and myocardial fibrosis in
connective tissue disease
郭芮冰 孫建紅 謝其冰
作者單位：610041 成都，四川大學華西醫院風濕免疫科
通信作者：謝其冰，電子信箱：xieqibing1971@163.com
引用本文：
郭芮冰, 孫建紅, 謝其冰. 結締組織病心肌炎和心肌纖維化的發病機制與臨床研究進展[J]. 中國心血管雜誌, 2025, 30(06): 660-663. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2025.06.006.
結締組織病（connective tissue disease，CTD）是一類累及多系統的自身免疫性疾病，其中心臟受累因表現隱匿、預後不良而日益受到臨床關注。心臟作為靶器官，其損傷形式多樣，涵蓋心肌、心包、瓣膜、冠狀動脈及傳導系統。其複雜的病理過程並非由單一因素導致，而是源於系統性炎症與特異性自身抗體之間複雜的協同作用。深入理解這一核心機制，並優化早期識別策略，對於改善患者的長期預後至關重要。
1 系統性炎症
在以瀰漫性心肌炎和心肌纖維化為主要表現的心肌損害中，系統性炎症在發病機制中起到主導作用，引起的臨床表現往往是心力衰竭。首先T淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞浸潤心肌，通過分泌白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和α干擾素等促炎性細胞因子造成心肌炎症，持續的炎症反應通過轉化生長因子β、γ干擾素等因子，激活心臟成纖維細胞，促進心肌細胞外基質合成增多和膠原沉積，最終導致間質纖維化引起心肌重構和舒縮功能障礙， 臨床表現往往為心力衰竭［1］。此機制以炎症細胞和細胞因子為主要驅動力，自身抗體的直接參与較少，這一點在動物模型上得到了驗證，分析實驗性自身免疫性心肌炎（experimental autoimmune myocarditis，EAM）小鼠模型的心肌浸潤炎症細胞發現，巨噬細胞構成了從心肌炎到心肌纖維化階段的主要免疫細胞群，炎症期主要以分泌大量促炎性細胞因子的M1型巨噬細胞為主，後期則轉為以M2型為主，主導心肌纖維化過程。誘導EAM後中性粒細胞數量增加，隨後中性粒細胞可釋放IL-1參與EAM過程。T淋巴細胞在亞急性炎症期所佔比例最高，主要為調節性T細胞，而急性期以促炎細胞亞群Th17細胞為主［2］。此外，臨床病理研究也發現，炎性肌病如皮肌炎等，心肌損傷與骨骼肌病變高度相似，均表現為心肌間質和血管周圍區瀰漫性單核細胞浸潤［3］，進一步印證了炎症在心肌損害中的核心地位。
臨床中，心肌組織的瀰漫性炎症和纖維化通常用心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）來檢測。瀰漫性心肌炎的影像表現主要是心肌水腫，通過T2定量成像參數來反映，而瀰漫性心肌纖維化主要通過縱向弛豫時間定量成像參數和細胞外基質容積來顯示。即使炎性肌病患者尚處於心臟亞臨床階段，其CMR檢查也可提示異常信號，心肌瀰漫性纖維化水平顯著高於健康對照者［4］。治療後，炎性肌病患者心肌的瀰漫性水腫和纖維化程度顯著減輕，甚至可恢復至正常水平；同時，血清炎症因子和免疫指標以及疾病活動度都顯著改善［5］，表明瀰漫性心肌炎和心肌纖維化在一定程度上是可逆轉的。此外，可溶性生長刺激表達基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2）在炎性肌病患者的心臟亞臨床階段就顯著升高，該指標既往被認為是慢性心力衰竭患者的預後分層指標，現被認為和炎性肌病患者心肌的瀰漫性纖維化密切相關［6］。白細胞介素1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra）和白細胞介素18與CMR觀察到的系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者心肌損傷顯著相關，其中IL-1Ra可作為CMR下心肌損傷的獨立預測標誌物［7］。以上研究從臨床角度證實CTD的心肌炎和心肌纖維化主要與系統性炎症相關。
除瀰漫性心肌水腫和纖維化改變外，CMR還能檢測到局灶性心肌纖維化，該表現通常為心肌壞死後的瘢痕修復過程，可通過延遲強化技術清晰顯示。例如，系統性硬化病（systemic sclerosis，SSc）即以局灶性心肌纖維化為典型表現。炎性肌病患者常伴隨着心肌功能持續下降和節律異常，局灶性心肌纖維化的發生率顯著高於健康對照組，但治療後纖維化並沒有明顯緩解，受累心肌組織比例無顯著下降［5］。這種不能通過治療緩解的局灶性心肌損害，其發病機制可能與瀰漫性心肌損害不同。CTD患者中不同影像表現形式的心肌損傷往往同時存在，尤其是存在心肌局灶性壞死的患者，心肌的瀰漫性水腫和纖維化通常也較重。但是局部持續存在的病灶是繼發於抗體或是補體介導的心肌壞死，還是另有機制，尚無具體報道，心肌活檢可能有助於解釋這一問題。
CTD患者冠狀動脈病變的主要臨床表現是血管炎和血栓事件。炎症因子仍然在發病機制中起到主導作用，在血管病變中，Ⅰ型干擾素可以通過影響斑塊中的巨噬細胞，促進泡沫細胞和胞外陷阱形成，導致內皮功能障礙，並影響樹突狀細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞功能，從而加劇動脈粥樣硬化［8］。雖然血管病變以系統性炎症反應為主要發病機制，但是部分抗體的產生可以加重損傷，例如抗內皮細胞抗體（anti-endothelial cell antibody，AECA），可通過誘導內皮細胞凋亡和促炎性細胞因子釋放，導致冠狀動脈炎和心肌微血管病變［9］。AECA陽性患者的血管炎病變發生率顯著升高，主要發生在SLE血管損傷的初始階段，即血管內皮細胞的激活和功能障礙［10］。因此，CTD心臟損害的發病機制是多方面的，炎症反應和自身抗體共同參與其中。
2 自身抗體
自身抗體靶向心肌組織導致心肌損傷的發病機制主要包括以下方面，如干擾關鍵受體功能、激活補體通路、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用以及免疫複合物沉積等。
直接靶向心臟組織的自身抗體包括β1腎上腺素受體（β1-adrenergic receptor，β1-AR）抗體、M2毒蕈鹼受體抗體、鈣通道抗體及肌鈣蛋白抗體等。這些抗體通過干擾心肌細胞表面受體的正常功能導致相應臨床表現，例如，β1-AR抗體通過模擬腎上腺素作用激活β1-AR，造成心肌細胞鈣超載，導致收縮功能下降，出現心力衰竭；M2毒蕈鹼受體抗體通過抑制膽鹼能信號造成心率變異性下降、心律失常；β1-AR抗體與心功能惡化、左心室射血分數降低及心率升高相關；抗鈣通道抗體陽性與心原性猝死和全因死亡率相關；抗肌鈣蛋白I抗體與心房顫動相關［11］。
自身抗體結合心肌細胞表面抗原後還可以通過激活補體系統，形成攻膜複合物來發揮細胞膜溶解作用，抗心肌肌球蛋白抗體就是通過這一機制介導心肌細胞壞死［12］。自身抗體還可以通過與心肌抗原形成免疫複合物，沉積於心肌微血管，激活中性粒細胞、巨噬細胞釋放活性氧和蛋白酶（如基質金屬蛋白酶9），從而造成心肌組織破壞。例如，抗雙鏈DNA抗體複合物可沉積於心包或心肌微血管，激活補體，引起心肌細胞的炎症和壞死；還可以通過結合Fc受體直接誘導中性粒細胞胞外陷阱、單核細胞凋亡和內皮細胞活化，並調控炎症和血栓相關分子表達，最終驅動炎症及血栓形成［13］。
自身抗體介導的CTD心臟損傷已有部分臨床證據。包括以下幾個方面，抗Ro/SSA抗體與新生兒心臟傳導阻滯有關，該抗體通過胎盤進入新生兒心臟組織，靶向Ro/SSA抗原（52 kD、60 kD蛋白），進而影響胎兒心臟傳導系統［14］。在成人SLE中，也有類似機制，比如抗Ro/SSA抗體被報道與患者的QTc延長相關［15］。抗磷脂抗體與心臟瓣膜病變（Libman-Sacks心內膜炎）和血栓形成有關，該抗體通過靶向心臟瓣膜內皮細胞（如β2糖蛋白Ⅰ），促進瓣膜無菌贅生物和微血栓形成，導致瓣膜功能不全或心肌缺血［16-17］。另一項有力的證據是近期有研究通過工程化人類心臟組織模型分析不同SLE患者亞組（有無心肌受累）的IgG作用發現，心肌炎症患者的IgG傾向於結合應激心臟組織中的凋亡細胞；收縮功能障礙患者的IgG則優先結合於存活心肌細胞表面，且在無免疫細胞時顯著干擾細胞組成、呼吸功能和鈣處理能力；抗體特徵分析結合表面組學鑒定了4種可能直接損傷心肌的致病性自身抗體［18］。在炎性肌病中，抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）陽性的患者有50%以心臟癥狀為首發臨床表現，且更容易發生室性心律失常、心肌炎，往往預後較差［19］。AMA可能直接靶向心肌組織的相應抗原（例如線粒體內的脫氫酶複合物），通過結合併干擾能量代謝，導致細胞功能異常或凋亡；AMA亦有可能通過激活補體或發揮抗體依賴性細胞毒作用招募免疫細胞直接攻擊心肌細胞。其具體的致病機制有待心肌活檢進一步甄別。
3 協同作用機制
CTD的心臟損害本質上是系統性炎症與自身抗體協同作用形成的動態循環網絡，見圖1。在心肌損傷層面，促炎性細胞因子驅動系統性炎症發生，並激活單核巨噬細胞系統及促進中性粒細胞浸潤，破壞心肌組織正常的免疫屏障結構，可能導致原本處於免疫豁免狀態的細胞內抗原暴露於循環免疫系統，形成抗原-抗體複合物沉積於心肌微血管及間質。此類自身抗體不僅通過補體經典途徑誘導心肌細胞膜溶解及線粒體功能障礙，還可通過Fab′片段與心肌細胞表面功能分子（如β1-AR）結合，干擾受體正常信號轉導，同時促進NK細胞及巨噬細胞通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用殺傷靶細胞。同時，補體活化產物及免疫複合物進一步刺激局部炎症反應，形成正反饋環路放大活化T淋巴細胞介導的自身免疫反應，加劇心肌炎損傷。
圖1 系統性炎症與自身抗體協同作用機制
在血管損傷層面，炎症因子通過抑制內皮型一氧化氮合酶活性及促進活性氧生成，導致血管內皮功能障礙及一氧化氮生物利用度下降，而抗磷脂抗體（如抗β2糖蛋白Ⅰ抗體）通過結合血管內皮細胞膜磷脂-β2糖蛋白Ⅰ複合物，激活血小板糖蛋白Ⅵ信號通路並抑制蛋白C抗凝途徑，雙重作用促使冠狀動脈微血管血栓形成及內皮-間質轉化，最終引發組織缺血及細胞程序性死亡［20］。此過程中，受損心肌細胞釋放的線粒體DNA及高遷移率族蛋白B1等損傷相關分子模式通過激活Toll樣受體9/4-NF-κB信號軸，持續驅動炎症-自身免疫-纖維化的級聯反應，構成難以逆轉的病理閉環［21］。
4 CTD心臟受累的臨床研究進展
CTD心臟受累的異質性很大，臨床表現從亞臨床階段到暴發性心肌炎不等，且可發生在CTD的任何階段，常與預後不良有關，因此早期識別尤為重要。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）心臟受累以炎症驅動加速動脈粥樣硬化和高心血管事件風險為主；SLE患者心臟損傷多以心肌炎為首發表現，且Libman-Sacks心內膜炎是其較為特徵的病變；炎性肌病核心特徵是心肌瀰漫性水腫，組織表現與骨骼肌病變相似［3］；SSc以心肌纖維化［22］和傳導系統異常為標誌。
針對CTD的心臟損傷，目前尚無標準的治療方案，仍以糖皮質激素和免疫抑製為主要干預手段。心肌作為系統性炎症的靶器官，靶向炎症因子和自身抗體的生物療法在理論上應該是有效的，在臨床中我們也看到了相關藥物的臨床試驗進展，IL-6受體抑製劑如托珠單抗可能在治療RA之餘發揮顯著的心血管療效［23］，可增加具有抗動脈粥樣硬化作用的小顆粒和中顆粒高密度脂蛋白濃度。
由於無明顯早期癥狀，CTD診斷需依賴多模態評估。除詳細詢問病史和進行體格檢查外，還需血清生物標誌物（如肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、sST2、生長分化因子15和IL-1Ra）和影像學技術（如超聲心動圖和CMR）等輔助診斷。對此，我們建議採用分層篩查策略以提高臨床實踐效率：一級篩查面向所有患者，進行心電圖和超聲等基礎評估；二級篩查針對高危人群（如疾病活動度高、存在特定抗體和疑似心臟癥狀等），完善心臟受累早期預測指標檢測及監測心肌標誌物，必要時專科就診；三級篩查則針對高度疑似心臟受累或二級篩查異常者，應轉診至有條件的中心行CMR，必要時可考慮正電子發射計算機體層顯像或心內膜心肌活檢明確心肌損傷的性質和程度，並及時啟動治療。
5 小結
CTD的心臟受累是系統性炎症反應和自身抗體共同作用的結果，在心肌、心血管等不同發病部位和不同的臨床損傷形式中，炎症反應和自身抗體發揮的權重不同。目前CTD相關的心肌炎和心肌纖維化的治療仍以激素和免疫抑製劑為主，本文為開發靶向免疫調控及抗炎治療策略提供了理論依據。同時提出分層篩查策略，旨在結合臨床高危因素、血清生物標誌物與多模態影像學技術，為實現早期診斷和干預提供臨床參考。
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