1月7日，瑞拉芙普-α（shr-1701）正式獲批上市。這是一款first-in-class（首創）的胃癌新葯，它的出現之所以重要，是因為它不再滿足於只解決一個問題，而是試圖同時搞定兩套讓癌細胞逃脫監控的免疫剎車系統。
對於胃癌患者，特別是那些對現有免疫治療（如pd-1/pd-l1單葯）反應不佳的患者來說，這款葯提供了一種全新的解題思路：一邊封住腫瘤用來關掉t細胞的pd-l1，另一邊把腫瘤微環境里大量存在的tgf-β抓走，讓免疫細胞真正能走進腫瘤並開始工作。
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為什麼對免疫治療不敏感
我們常聽說的免疫治療（pd-1/pd-l1抑製劑），核心原理是鬆開腫瘤細胞對免疫t細胞的壓制。但在胃癌中，這招並不總是管用。原因在於，腫瘤不僅會踩剎車，還會築牆。
這堵牆就是tgf-β。在很多胃癌和轉移性腫瘤中，tgf-β高度表達。它就像一個大管家，一邊抑制殺傷性cd8⁺t細胞和nk細胞的功能，一邊招募大量的幫凶（treg、m2型巨噬細胞）；更麻煩的是，它還會刺激成纖維細胞生成厚厚的膠原外殼，把攻擊性的免疫細胞死死擋在腫瘤外面。
這就是為什麼很多患者用了免疫葯，效果卻不好的重要原因——藥物雖然起效了，但免疫大軍根本進不去戰場。
tgf-β信號通路的機制及其對免疫反應的免疫抑制作用
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shr-1701如何破局
shr-1701的結構設計非常巧妙，它就像一個長了特殊裝備的抗體。
主體部分是一個igg4型抗pd-l1抗體，負責阻斷pd-l1；而在它的尾巴上，融合了一個截短的tgf-β ii型受體結構域，這就像一個捕獸夾，專門用來捕捉和中和遊離的tgf-β。
靶向tgf-β和pd-l1的雙特異性雙功能抗體的結構
這樣一來，藥物在到達腫瘤局部後，能同時干兩件事：第一，解除了pd-l1對t細胞的抑制（松剎車）；第二，削弱了tgf-β對微環境的壓制和膠原屏障（推倒牆）。
在多種動物模型中，這種pd-l1+tgf-β雙功能融合蛋白不僅讓腫瘤里的殺傷性t細胞變多了，還把腫瘤周圍那層厚厚的膠原屏障變薄了，從而成功把免疫排斥型腫瘤轉化為了免疫細胞容易進入的腫瘤。
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生存期延長顯著
這次獲批是基於2024年公布的iii期研究（nct04950322）。該研究納入了731名her2陰性、不可切除或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌患者。數據顯示，在全部接受標準capox化療的基礎上：
在pd-l1 cps≥5的人群中，加用shr-1701後的中位總生存期達到了16.8個月，而對照組（化療+安慰劑）只有10.4個月。
在所有患者中，中位總生存期是15.8個月對比11.2個月。
腫瘤縮小的比例（客觀緩解率）也從32.8%提高到了53.4%，而且緩解持續時間從5.3個月延長到了8.5個月。
更重要的是，這些療效的提升並沒有以犧牲安全性為代價，加用新葯後的嚴重不良反應發生率與單純化療相當，沒有顯著放大毒性負擔。
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這條路很難，但它走通了
在雙靶點這個賽道上，shr-1701並不是唯一的探索者，但它是目前胃癌領域裏走得最穩的一個。
最早進入臨床的同類藥物m7824（bintrafusp alfa）曾在早期試驗中驚艷一時，但在後續的肺癌和膽管癌iii期研究中折戟沉沙。此外，還有ym101、bitp等雙特異性抗體在早期階段探索。
shr-1701的成功，證明了在胃癌這樣高度異質、免疫微環境複雜的疾病中，針對tgf-β主導的免疫排斥進行干預是可行的。
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給患者的實際意義
對患者而言，這款葯真正的價值在於：它是在一線治療階段（也就是確診後的第一波治療），就把免疫剎車和微環境剎車一起鬆開。
這讓原本可能因為tgf-β屏障而對普通免疫治療無效的一部分人，第一次真正有機會從免疫治療中獲益，平均多爭取了幾個月的生存時間和更高的腫瘤縮小概率。
當然，它依然需要檢測pd-l1表達和評估腫瘤免疫背景來篩選受益人群，並不是對所有人都同樣有效。這是一種更精準、更強力的武器，為晚期胃癌患者爭取到了寶貴的生存希望。
參考資料：
[1]li t, et al. bispecific antibody targeting tgf-β and pd-l1 for synergistic cancer immunotherapy. front immunol. 2023;14:1196970.
[2]peng, z. et al.lba60 phase iii study of shr-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1l) therapy for her2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (g/geja).annals of oncology, volume 35, s1250
