封面新聞記者 車家竹
心腦血管疾病作為威脅人類生命健康的「頭號殺手」，發病率和死亡人數一路攀升。2023年5月，世界衛生組織（WHO）發佈了《2023世界衛生統計報告》，其中心血管疾病被列為全球一大死亡原因，每年約有1790萬人死於心血管疾病，多年過去，心血管疾病防治取得了相當大進展，但它仍是當下全球致死致殘的主要疾病負擔之一。
日前，封面新聞記者從中國科學院昆明植物研究所獲悉，該所「重要類群植物化學及功能研究」專題組與多學科交叉研究，從五味子科新資源植物內生真菌中，發現強效降膽固醇的天然HMGCR降解劑。為HMGCR降解劑候選藥物研發提供了新化合物實體，並為降脂治療心腦血管疾病提供了新思路。該研究工作發表在國際著名期刊《德國應用化學》上。
還原酶抑製藥
臨床降脂治療心腦血管的「基石」
記者查閱資料發現，他汀類藥物，即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑製藥，能強效地降低總膽固醇和低密度脂蛋白，被稱為較全面的調脂葯。他汀類藥物可以使血清膽固醇清除增加、水平降低臨床上主要用於降低膽固醇，可以用於治療動脈粥樣硬化，現已成為冠心病預防和治療的最有效藥物。
降膽固醇的機制
作為還原酶抑製藥，他汀類藥物是臨床降脂治療心腦血管疾病的「基石」，其通過抑制膽固醇合成的關鍵限速酶，實現降膽固醇的療效。此前，昆明植物研究所研究員江世友揭示了他汀耐葯和反彈機制，並提出了新的降解劑降膽固醇新理念，研發了首個關鍵限速酶降解劑。
受他汀類藥物源於微生物天然產物的啟發，「重要類群植物化學及功能研究」專題組繼續進行了此項研究，專題組工作人員告訴記者，他們與江世友研究員團隊合作發現「新穎吲哚雜二萜」及其衍生物具有HMGCR降解活性，其中Spid A活性最強。而Spid A降低細胞內膽固醇的活性與他汀類藥物相當，聯用後進一步降低膽固醇，說明其具有單用、與他汀聯用增強降膽固醇藥效的潛在應用前景。
在研究中，轉錄組和蛋白組分析發現了Spid A激活內質網相關降解途徑，從而能促進HMGCR降解的新機制；同時發現了他汀耐葯和副作用的新機制，即他汀代償性激活膽固醇、脂肪酸合成通路與基因的表達，而Spid A可抑制上述效應，說明其具有減少他汀耐葯和副作用的潛在活性和藥理學優勢，從而提供了新候選藥物，也為心腦血管疾病治療提供了新思路。
選擇「大果五味子」
利用好一種珍稀的植物資源
大果五味子
專題組長期致力於針對兩大藥用類群植物—五味子科和香茶菜屬植物化學成分的結構與功能研究，並於2012年開始了對香茶菜屬植物內生真菌次生代謝產物的研究，從中發現了系列結構新穎的活性分子，建立了一套基於次生代謝產物特性的多級菌株篩選體系。基於前期工作，專題組從2020年起重點選擇了一個特殊的五味子科植物：大果五味子，開啟了對該科植物內生真菌的相關研究。
記者了解到，大果五味子是中國科學院昆明植物研究所東亞植物多樣性與生物地理學重點實驗室稅玉民研究員於2011年發表的新種，其野外分佈種群數量極少，在2021年被列入《國家重點保護野生植物名錄》。幸運的是，專題組在研究所中國西南野生生物種質資源庫蔡傑高級工程師的幫助下獲得了少量大果五味子的植物活體。
如何充分利用好這一珍稀的植物資源？這是研究人員所面對的問題，而植物內生真菌所具備的資源獲取優勢與可持續利用特性為這一問題的解決提供了新思路。 專題組利用多級菌株篩選體系從大果五味子中尋找到一株極具代謝潛力的內生青黴菌，分子網絡分析顯示該菌株是結構多樣吲哚雜二萜的代謝寶庫，該類化合物由於具備獨特的結構與顯著的生物活性一直備受研究者關注。通過系統性的研究，從中共發現了涉及6種新穎骨架類型的8個吲哚雜二萜，其絕對構型綜合運用單晶X-射線衍射分析、量子化學計算和化學半合成等方法最終得以確證。
值得一提的是，由於分離所獲得的Spid A樣品量極少，團隊最終通過美拉德反應從前體出發，進一步實現了該化合物的製備，為後續藥理學研究奠定了重要物質基礎，並提示Spid A可能是菌株發酵過程中內部溫度較高引發的非酶促反應所產生的極微量次生代謝產物。
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