誰會成為「第一」，是國產新冠口服藥的一大懸念。
去年7月25日，阿茲夫定獲批成為首個獲批的國產新冠口服藥，但口服藥「第一」的競爭並未結束。相反，大戰才剛剛開始。
1月28日，農曆新年伊始，葯監局附條件批准了兩款國產新冠口服藥上市，分別是先聲葯業的先諾特韋片/利托那韋片組合包裝，和君實生物的氫溴酸氘瑞米德韋片。
在新冠口服藥這張桌子上，已經有三個國產選手成功上桌，而桌下等待的選手更多。
當前，包括中國生物製藥、眾生葯業、遠大醫藥、齊魯製藥、前沿生物、雲頂新耀、石葯集團、歌禮製藥、信立泰、翰森製藥等葯企，均有產品進入臨床階段，涉及3cl蛋白酶、rna聚合酶等多種技術路線，大家都對新冠口服藥市場虎視眈眈。
當然，這並不意味着新冠口服藥沒有門檻。結合當前疫情防控形勢，我們對於新冠口服藥的要求，早已不僅是解決有與無的問題，而是既要量又要質，並且還要滿足經濟性特點。
新冠口服藥市場，註定要捲起來，這場「第一」爭奪戰，也註定越來越精彩。
/ 01 /先諾特韋片/利托那韋片，首個國產3cl蛋白酶抑製劑
放眼全球，當前最能打的新冠口服藥當屬輝瑞的paxlovid。
在德爾塔毒株流行期間開展的epic-hr臨床試驗中，paxlovid對新冠病毒展示出了強大的效果。
針對有進展為重度疾病高風險的人群，接受paxlovid後第28天，因任何原因死亡的相對風險降低89.1%。
出身決定命運。paxlovid是一個復方製劑，由3cl蛋白酶抑製劑pf-07321332和低劑量的艾滋病治療藥物利托那韋組成。
其中，pf-07321332是對抗新冠病毒的主力選手，其通過抑製劑3cl蛋白酶的活性，導致病毒蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，終止自我複製過程，從而達到阻止病情進展的目的。
paxlovid之後，3cl蛋白酶抑製劑站上風口。海內外有不少葯企入局3cl蛋白酶抑製劑的研發，此次先聲葯業獲批的先諾特韋片/利托那韋片組合（先諾欣）便是paxlovid同款。
那麼，先諾特韋片/利托那韋片組合的療效如何呢？就現有數據來看，先諾特韋片/利托那韋片能否降低重症率不得而知，但能夠縮短病程。
根據先聲葯業披露，該組合縮短病程情況如下：
針對咳嗽、鼻塞或流涕、咽痛或咽干、呼吸短促或呼吸困難、頭痛、感覺發熱或發熱、寒戰或顫抖（或畏寒）、肌肉或全身疼痛（或酸痛）、噁心、嘔吐、腹瀉等11種癥狀，先諾欣較安慰組縮短1.5天，其中重症高風險亞組人群顯著縮短約2.4天。
另外，先諾欣還具有加快病毒載量下降、縮短核酸轉陰時間的功效。當然，這些只是臨床癥狀緩解，並不代表先諾欣能夠降低重症率。
先聲葯業表示，有關先諾欣的詳細數據，未來預計在學術期刊或會議上予以公布。究竟表現如何，讓我們試目以待。
/ 02 /氫溴酸氘瑞米德韋片，升級版瑞德西韋
3cl蛋白酶之外，rdrp（rna依賴性rna聚合酶）路徑也是我們對抗新冠病毒的方向之一。
rdrp是rna病毒遺傳物質複製和轉錄的關鍵酶，其功能的喪失意味着病毒難以「繁殖」。因此，rdrp被認為是抗rna病毒最有希望的靶點之一，新冠病毒也不例外。
包括吉利德的瑞德西韋、默沙東的molnupiravir，均針對該靶點。君實生物的氫溴酸氘瑞米德韋片也是如此，不過它屬於瑞德西韋的升級版本。
氫溴酸氘瑞米德韋片，基於瑞德西韋的母體核苷gs-441524改造而來，且「青出於藍而勝於藍」。
相比瑞德西韋，在具備口服優勢的同時，vv116還具有兩大潛在優勢，分別為更強的抗病毒能力和更有針對性。
相比於3cl蛋白酶抑製劑，氫溴酸氘瑞米德韋片也並不遜色。
2022年12月28日，君實生物在nejm期刊上發表了vv116頭對頭paxlovid的臨床數據。結果顯示，針對伴有進展重症高風險的輕至中度covid-19成人患者，vv116 治療組的至持續臨床恢復時間非劣於paxlovid。
具體來看，vv116組的恢復時間更短，中位癥狀恢復時間為4天，paxlovid組癥狀恢復時間為5天。
安全性方面，vv116具有一定優勢。vv116治療組的ae發生率，低於paxlovid組（任何級別的ae：67.4% vs. 77.3%，3或4級ae：2.6% vs. 5.7%）。
當然，氫溴酸氘瑞米德韋片最終表現如何，也有待後續數據繼續披露，讓我們繼續觀察。
/ 03 /從一家獨大到三國爭霸，國產新冠口服藥爭奪戰一觸即發
隨着先諾特韋片/利托那韋片組合、氫溴酸氘瑞米德韋片的獲批，國產新冠口服藥正式告別阿茲夫定一家獨大時代，進入三國爭霸時代。
長遠來看，入局者勢必還將增加。正如上文所說，對新冠口服藥市場虎視眈眈的葯企不在少數。
這也意味着，新冠口服藥的競爭激烈程度，將會逐步上升。對於新冠口服藥來說，未來勢必會出現的一個局面是，顛覆與被顛覆。
就拿當前來說，隨着先諾特韋片/利托那韋片組合、氫溴酸氘瑞米德韋片的登場，輝瑞p葯的市場需求勢必會大幅減少。畢竟，國產新冠口服藥在定價方面會有顯著優勢。獲批後，先聲葯業便表示，先諾欣將立即投產，價格將大幅低於輝瑞p葯。
與此同時，這也預示着，任何一款新冠口服藥都不能穩坐釣魚台。
比如，先諾特韋片/利托那韋片組合雖是首個獲批的3cl蛋白酶抑製劑，繼承p葯光環的同時，也繼承了p葯的缺點。
利托那韋因通過肝臟的cyp3a4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用，進而影響彼此的療效。
新冠口服藥用藥對象，更多是患有多種慢性病的老年人。由於相互作用的藥物，不少是老年人平時吃的許多藥物（包括降壓藥、降脂葯等），先諾特韋片/利托那韋片組合的使用必然會受到限制。
但全球來看，3cl蛋白酶抑製劑的使用，並非都需要搭載利托那韋。這也意味着，一旦後續擁有更好的產品上市，勢必會對「老葯」造成衝擊。
總的來說，新冠口服藥之爭，涉及療效的比拼，更涉及安全性、可及性等綜合維度的對壘。誰能做的更好，誰也將更有優勢。
