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放化療後給予免疫鞏固治療為Ⅲ期肺癌患者帶來生存獲益。
非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者總數的80%以上，局部晚期NSCLC佔NSCLC患者總數的30%左右[1]。隨着免疫學的飛躍發展，免疫治療為局部晚期NSCLC患者帶來了新的治療選擇。免疫檢查點抑製劑的出現，成為Ⅲ期不可切除NSCLC治療的一大里程碑。GEMSTONE-301研究[2]為Ⅲ期不可切除NSCLC患者的免疫鞏固治療提供新證據，基於此，舒格利單抗已在國內獲批用於接受鉑類藥物為基礎的同步或序貫放化療後未出現疾病進展的、Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治療。
2022年7月19日，在由輝瑞公司主辦的「免疫雲學院——2022肺癌免疫治療MDT病例研討會」上，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院楊芳教授分享了兩例Ⅲ期NSCLC病例免疫治療經過。「醫學界」特邀楊芳教授詳解其臨床診療策略，哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院劉寶剛教授進行精彩點評。
01 局晚期肺鱗癌免疫鞏固治療病例分享
一般信息：
患者女，60歲，2018年6月25日入院就診。主訴：咳嗽1月余。現病史：
2018年5月無明顯誘因出現咳嗽，呈間斷性刺激性乾咳，偶有咳痰，為白色泡沫樣痰。
肺CT檢查示右肺中葉佔位。既往史：健康，無藥物過敏、無手術外傷史。個人史：有吸煙史20年、20支/日，無飲酒史。家族史：母親罹患肺癌、乳腺癌。美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分：0分。體格檢查：雙肺呼吸音清。
輔助檢查：
2018年6月26日，超聲檢查示：右鎖上淋巴結腫大，10*9mm，皮髓質分界不清，可見血流信號，脂肪肝。肝膽胰脾、腹主動脈旁未見異常。2018年6月27日，胸部及頭部CT檢查示：右肺中葉見不規則形結節灶，大小約14*13mm，呈分葉狀，縱隔見腫大淋巴結，頭部CT掃描未見異常。
圖1. 2018年6月27日CT
2018年6月28日，骨ECT檢查示：左肩、腰3-5椎體、左髂骨、左膝放射性輕度聚集，雙側肋骨放射性分佈不均。2018年6月29日，病理檢查：右鎖上低分化鱗狀細胞癌。
臨床診斷：
右肺鱗癌（T1bN3M0 ⅢB期）。
肺癌化療：
2018年7月16日、2018年8月7日，進行第一周期和第二周期的多西他賽+卡鉑化療。2018年8月27日，CT複查顯示右肺上葉病灶縮小，右鎖上淋巴結消失，療效評估為部分緩解（PR）。
圖2. 2018年6月27日、8月27日CT
2018年8月29日、2018年9月25日，進行第三周期和第四周期的多西他賽+卡鉑化療。2018年10月11日，CT複查顯示右肺上葉病灶縮小，療效評估為PR。
圖3. 2018年8月27日、10月11日CT
肺癌胸部放療：
2018年10月16日至2018年11月27日，行胸部放療，總劑量60GY，200cGY/F，共30次。
肺癌免疫治療：
2018年11月，患者篩選GEMSTONE-301臨床研究，基因檢測結果顯示錶皮生長因子受體（EGFR）基因、間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性。2018年12月26日起，患者接受舒格利單抗維持治療，每21天一次。每2個月複查一次，直至2019年6月28日，療效評估為病情穩定（SD）。
圖4. 2018年12月24日、2019年2月22日、2019年4月26日、2019年6月28日CT
2019年8月30日、2019年10月31日，療效評估仍為SD。
圖5. 2019年8月30日、2019年10月31日CT
2019年10月31日，CT複查顯示出現肺炎。
圖6. 2019年10月31日CT
2020年3月9日，CT複查顯示肺炎表現減輕。2020年4月20日，CT複查顯示肺炎基本消失。
圖7. 2020年3月9日、2020年4月20日CT
2020年5月13日至2022年2月16日，療效持續為SD。2018年12月26日至2022年1月25日，患者共接受51個周期的舒格利單抗治療。
圖8. 2020年5月13日至2022年2月16日CT
宮頸癌治療：
因陰道不規則流血一月余，2022年1月6日，複查顯示宮腔積液，宮頸實性腫塊，血運豐富。2022年1月14日，病理檢查：宮頸鱗狀細胞癌。臨床診斷為宮頸癌IB2期。
圖9. 2022年1月6日複查結果
針對宮頸癌，患者進行體外放射治療，盆腔DT：4500cGy，腔內後裝治療5次，DT：30Gy，同步增敏治療3次（注射用奈達鉑50mg）。
表1. 腫瘤標誌物變化
不良反應：
表2. 2018年12月24日-2019年4月8日甲狀腺功能改變
表3. 2019年4月28日-2019年10月13日甲狀腺功能改變
表4. 2019年11月26日-2020年6月30日甲狀腺功能改變
表5. 2020年7月19日-2021年1月4日甲狀腺功能改變
表6. 2021年1月27日-2021年8月1日甲狀腺功能改變
表7. 2021年8月24日-2022年2月14日甲狀腺功能改變
02 專家點評
該例肺鱗癌患者在4次多西他賽+卡鉑化療、胸部放療後，接受51個周期的舒格利單抗維持治療，獲得長期獲益。劉寶剛教授針對該例患者的診療經過進行深入分析與探討。
Ⅲ期不可切除 NSCLC 患者既往亟待解決的問題
在確診為 NSCLC 時，有接近三分之一的患者是局部晚期NSCLC，該人群患者治療選擇非常有限。大多數患者確診時已失去了最佳手術治療機會，其規範的治療措施是同步放化療[3]。臨床實踐中通常選擇體力狀況評分好、肺功能良好和無明顯體質量下降的NSCLC患者接受同步放化療，但是由於同步放化療會增加患者放射性肺炎和3級或4級急性食管毒性等不良反應發生的概率，很多患者無法耐受同步放化療[4]。在接受同步放化療後，大多數患者仍會複發，5年生存率僅為15%~25%[3]。
近年來，人們一直致力於探索放化療後鞏固治療的手段。PACIFIC研究[5]證明，免疫治療作為鞏固治療可以使同步放化療後未進展的患者獲得生存獲益，但是這一療效是否同樣適用於既往接受序貫放化療的患者，有待臨床試驗的進一步驗證。
舒格利單抗為同步或序貫放化療後的Ⅲ期 NSCLC 提供新的鞏固治療選擇
GEMSTONE-301研究[2]是一項舒格利單抗作為鞏固治療在同步或序貫放化療後未發生疾病進展的、局部晚期/不可切除（Ⅲ期）的 NSCLC 患者中的隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究。2018年10月26日至2020年12月30日期間，381例患者（意向治療人群）隨機分配接受舒格利單抗（n= 255）或安慰劑（n= 126）治療。在中期分析的數據截止日期（2021年3月8日）時，舒格利單抗和安慰劑治療組患者的中位隨訪時間分別為14.3個月和13.7個月。
在中期分析截止時間時，舒格利單抗和安慰劑治療組分別有123例（48%）和74例（59%）患者出現疾病進展或死亡。相比於對照組，盲態獨立中心審查委員會（BICR）評估的舒格利單抗治療組患者無進展生存期（PFS）顯著延長（9.0個月 vs 5.8個月；HR=0.64；P=0.0026）。舒格利單抗組和安慰劑組的12個月PFS率為45.4% vs 25.6%。亞組分析結果顯示，在多數亞組中，舒格利單抗相比於安慰劑均可以給患者帶來顯著PFS獲益。
GEMSTONE-301研究破解了序貫放化療患者的困局，研究結果為既往接受序貫放化療的患者提供了免疫抑製劑作為鞏固治療的實踐依據。2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）肺癌診療指南將舒格利單抗列為Ⅲ級推薦，用於不可手術ⅢA、ⅢB、ⅢC期NSCLC同步或序貫放化療後的鞏固治療[6]。
專家簡介
劉寶剛 教授
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院
呼吸內一科 主任醫師 教授
醫學博士，博士後 博士生導師
專家簡介
楊芳 教授
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院
呼吸內一科 副主任醫師 醫學博士
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員
中國抗癌協會腫瘤呼吸病學分會委員
中國抗癌協會支持治療專業委員會委員
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專委會委員
黑龍江省慢病肺癌專業委員會委員
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聲明：文章中涉及的病例分享和討論僅為教育和交流用途，不涉及會診和干預診療。相關診療決定由醫生根據患者情況獨立作出。
審批碼：PP-CEJ-CHN-0536
有效期：2024-11-03
參考文獻：
[1] 虞思來,倪建佼,朱正飛.免疫治療時代不可手術局部晚期非小細胞肺癌的治療:現狀與展望[J].中國癌症雜誌,2022,32(06):487-498.
[2] Qing Zhou, Ming Chen, Ou Jiang, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 ;23(2):209-219.
[3] 閆蘭芳,武雲.局部晚期非小細胞肺癌治療現狀及展望[J].癌症進展,2021,19(19):1957-1960+1973.
[4] 李家康,許靜妍,楊明意,周清.舒格利單抗為同步或序貫放化療後不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌患者提供新的優效的鞏固治療選擇[J].實用腫瘤雜誌,2022,37(03):215-220.
[5] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377(20): 1919-1929.
[6] 2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）肺癌診療指南.
*此文僅用於向醫學人士提供科學信息，不代表本平台觀點
