阿爾茨海默病一直威脅着全球數千萬老年人的健康。多年來，其治療藥物的研發進展也十分緩慢。如今，一種新葯的出現，讓阿爾茨海默病患者迎來了福音。
2022年9月28日，美國和日本兩家製藥公司宣布，由他們聯合研發的藥物Lecanemab在III期臨床試驗中取得了較好的結果，成為首個明確能夠改善阿爾茨海默病癥狀的藥物[1]。
這個葯對阿爾茨海默病患者來說會是一道曙光嗎？今天讓我們細細道來。
截至目前，阿爾茨海默病依然是一種無法完全治癒甚至「逆轉」的神經系統慢性疾病。
「遺忘」（記憶力減退），是阿爾茨海默病患者最常見的癥狀。也正因如此，這個疾病總被大眾稱為「老年痴呆」——就像患者的腦海中有塊「橡皮擦」一樣。
除此以外，隨着病程的進展，很多患者還會出現脾氣古怪、疑神疑鬼、丟三落四，或詞不達意、不願交流、行動遲緩等情況。
世界衛生組織總幹事譚德塞博士曾說過，「阿爾茨海默病奪走了數百萬人的記憶、獨立性和尊嚴，也奪走了我們所熟知和喜愛的那個人」。
根據國際阿爾茨海默病協會的統計數據，目前全球的阿爾茨海默病患者總數超過5000萬，這個數字到2050年可能會上升到1.39億[2]。
無奈的是，阿爾茨海默病患者腦海中的那塊「橡皮擦」到底是什麼，目前醫學界仍未有定論，只有一些相關的假說，包括：β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積假說、Tau蛋白磷酸化假說、膽鹼能假說、血管功能障礙假說、炎症假說等等，但發病機制仍未完全闡明。
在所有的假說里，多年以來最被認可的是β澱粉樣蛋白沉積假說。阻止或清除β澱粉樣蛋白沉積，被認為是最可靠的治療策略，也是阿爾茨海默病藥物研發的主要理論基礎。
2006年，美國明尼蘇達大學在權威期刊《自然》發表了一篇論文，在小鼠模型中證明了Aβ的亞型Aβ*56具有神經毒性，會導致小鼠痴呆[3]。當時《自然》雜誌甚至直接評論稱，Aβ*56可能是阿爾茨海默病的「頭號嫌疑人」。
這個結論大大鞏固了β澱粉樣蛋白沉積假說，也讓各國研究機構和藥物廠家在該領域持續加大投入。據統計，該論文被引用了將近2300次。
不過，由於發病危險因素眾多、缺乏理想的動物模型用於藥物研發、患者臨床表現差異大、病程長、干預時間不一等原因，近幾十年來，大量以β澱粉樣蛋白為靶點的藥物臨床試驗均以失敗告終。
2021年，美國范德比爾特大學神經學家馬修·施拉格發現，上述這篇《自然》論文作者的多篇論文（包括此篇）里的實驗結果圖片有着明顯的剪切和粘貼痕迹，存在造假嫌疑。
權威期刊《科學》為此開展了為期六個月的調查，而所獲取的證據也支持了施拉格的懷疑。這似乎動搖了β澱粉樣蛋白假說這幢大廈的「根基」。
（被質疑論文的正文前已被加上一段提示性文字：「本雜誌編輯已經注意到對本文中一些圖片的質疑，正在進行相關調查並將儘快作出進一步回應。讀者在引用相關結果時需謹慎。」[3]）
但事實上，被質疑的其實不是β澱粉樣蛋白假說，而是Aβ*56這種較為冷門而特殊的β澱粉樣蛋白寡聚體。
Aβ有眾多單體片段，研究最多的包括Aβ*42和Aβ*40等。不少以Aβ為基礎的單抗藥物在臨床試驗中都有不俗的表現。
專業人士認為，即便這篇論文中的圖像確認造假，對相關研究的影響也有限，卻仍不能撼動β澱粉樣蛋白假說目前的主流地位。造假固然不對，但在目前發病機制尚不明確的階段，每一種探索都有它的積極意義。
醫生在評估阿爾茨海默病早期階段治療藥物有效性時，常會使用CDR-SB量表。
該量表共涉及記憶、定向、判斷和解決問題的能力、社區事務、家務與業餘愛好、個人自理能力這六個領域，六個領域的得分總和即為總得分。得分越高，說明認知表現越差，痴呆程度越嚴重。
這項涉及了1795名患者的臨床試驗結果顯示，在第18個月時，使用新葯Lecanemab治療組的CDR-SB量表得分比安慰劑組低了27%，且差異存在統計學意義。而事實上在治療6個月時，二者的得分相比於基線就已經有了顯著變化。
與此同時，試驗其他關鍵的次要終點（如PET澱粉樣蛋白水平變化、AD評估量表-認知分量表14、AD綜合評分和AD協作研究-輕度認知功能障礙者日常生活能力量表等）也都得到了理想的結果。
這表明此葯的「有效性」結果比較穩定而可信。據報道，該臨床試驗具體結果將在2022年11月的阿爾茨海默病大會上展示。
北京腦科學與類腦研究中心資深專家認為，若之後正式公布的數據和論文支持目前的結論，那麼表明Lecanemab確實對減緩阿爾茨海默病早期患者的病程發展有幫助。
這不但可以證實β澱粉樣蛋白與阿爾茨海默病的相關性，還提示澱粉樣纖維在形成過程中出現的更可溶的原纖維（protofibril）是更為有效的靶點。這是該領域藥物研發的重大進展。
在我國，約有1000萬名60歲及以上阿爾茨海默病老年患者[4]。逐年增高的發病率和巨大的經濟支出，使得阿爾茨海默病不僅給患者及其家人的生活帶來了巨大影響，也日益成為影響公共健康和社會持續發展的重大問題。
中華醫學會神經病學分會神經心理與行為學組副組長、復旦大學附屬華山醫院神經內科鬱金泰教授認為，Lecanemab的III期臨床試驗結果，無疑為同類藥物的研發打了一劑「強心針」。
美國食品藥品監督管理局（FDA）已經受理了Lecanemab在快速通道認定下的生物製品許可申請，並授予優先審查權。相關廠家表示，將在日本和歐洲申請批准。
該葯的另一項III期臨床試驗正在我國同期開展，預計明年會正式結果公布。此外，部分其他公司的同類藥物在前期的臨床試驗中也顯示出較好的結果，獲得FDA突破性療法的認定，後續進展也非常值得期待。
一種新葯在完成臨床試驗後，還需要經歷審批、上市、採購等一系列流程，才可以最終與患者見面。這需要一定的時間。
我們希望社會各方都能夠越來越關注和支持阿爾茨海默病患者這個群體，也相信隨着時間的推移，阿爾茨海默病的治療藥物和策略會越來越多、越來越精準和高效。
