葯明康德 葯明康德 2022-10-01 07:00 發表於上海
每一個成功開發的臨床藥物背後最早都是來自科學家在實驗室中的努力，而這其中的第一步便是識別合適的靶點以開發相對應的治療藥物。在今天的文章中，葯明康德內容團隊為大家盤點近期在各個頂尖科學期刊上所發表，具有潛力成為治療神經肌肉、腸胃道等疾病靶點的文章，以提供為產業界研究發展的參考！
靶點：TMEM175
疾病：帕金森病（Parkinson』s disease）
期刊/PMID: 《細胞》/ 35750034
發現：溶酶體（lysosome）依賴其V-腺苷三磷酸酶（V-ATPase）功能引起質子流入，以及一種尚未發現的質子流失途徑來維持溶酶體腔PH值於4.5-5.0之間，以有效地消化腔內的大分子。研究人員發現TMEM175可以作為溶酶體膜上質子活化兼質子選擇性通道（LyPAP）以介導溶酶體質子流失。TMEM175以往被認為是帕金森病遺傳風險因子。溶酶體過度的酸化會活化LyPAP，而一種內源的多不飽和脂肪酸與合成的激動劑亦可以活化TMEM175以釋放溶酶體內質子。而TMEM175的缺失則會造成溶酶體過度酸化並影響蛋白水解，進而促進帕金森病神經病理特徵α突觸核蛋白（α-synuclein）在體內的聚集。因此藉由調控TMEM175或溶酶體腔內pH值，有潛力調節溶酶體降解以及帕金森病理進展。
靶點：PRPF6
疾病：腦室旁異位（periventricular heterotopia，PH）
期刊/PMID:《科學》/ 35709258
發現：中心體（centrosome）是細胞內細胞骨架的聯結，調節細胞分裂、遷移與纖毛形成。研究人員通過空間蛋白質組學分析來自人類誘導多能幹細胞的神經幹細胞（NSC）與神經細胞在中心體上蛋白質的互動網絡。在分析神經發育疾病隊列時，研究人員發現腦室旁異位患者的NSC中心體上蛋白有許多變異。當研究人員表達PRPF6變異蛋白時，可以在發育中的小鼠大腦複製腦室異位情形。因PRPF6參與mRNA前體的剪接，這顯示中心體上微管相關激酶轉錄物的錯誤剪接對於產生腦部疾病表現是必須的，而變異的PRPF6則可能為潛力靶點。
靶點：GAT3
疾病：腦部受損（brain injury）
期刊/PMID: Science Translational Medicine / 35857628
發現：腦部受傷後所產生的不可控炎症反應與患者癲癇風險和認知損傷增加有關，而腦部的視丘（thalamus）則是在腦部損傷後特別容易受到這類損害的部位。研究人員發現在小鼠模型中，視丘炎症本身便足以引發細胞與迴路的高刺激性、增加癲癇風險等腦部損傷所引起的負面作用。而此現象是由視丘星形膠質細胞（astrocyte）中的GABA運輸蛋白GAT3下調所引起。而增加視丘星形膠質細胞GAT3蛋白的表達則可在小鼠腦損傷模型當中，降低癲癇風險、修復皮質狀態並且保護因嚴重化學驚厥（chemoconvulsant）所引發的癲癇與死亡。因此GAT3表達可能有助於減少腦部損害所帶來負面作用。
靶點：ZBP1
疾病：艾卡迪-古特雷斯綜合征（Aicardi–Goutières syndrome，AGS）
期刊/PMID:《自然》/ 35859175、35859176
發現：RNA1腺苷脫氨酶（ADAR1）是一種RNA編輯酶，可以限制具內源免疫刺激性雙鏈RNA（dsRNA）的積累。在人類體內ADAR1活性的減少會造成嚴重的早發罕見遺傳性炎症疾病——艾卡迪-古特雷斯綜合征（AGS），此疾病主要影響患者大腦與皮膚。AGS患者帶有的ADAR1突變在小鼠身上會造成自身炎症反應。發在同一期《自然》的兩篇論文發現ADAR1可以抑制左旋Z-核酸感應蛋白ZBP1。ZBP1可以促進1型干擾素（IFN）活化。在缺乏ADAR1的細胞當中，ZBP1會引起胱天蛋白酶-8（caspase-8）依賴性細胞凋亡以及MLKL介導的壞死性凋亡。研究人員發現ADAR1的Zα結構域可促進A轉變成I鹼基編輯，避免雙鏈RNA（dsRNA）形成以及後續ZBP1蛋白活化。因此靶向ZBP1具潛力治療因ADAR1突變在AGS患者所引起ZBP1介導的干擾素病（interferonopathies）。
靶點：HRH4
疾病：腸易激綜合征（IBS）
期刊/PMID: Science Translational Medicine / 35895832
發現：腸道中的微生物是造成包含IBS在內的慢性、疼痛腸道不適原因之一，但詳細機制卻仍不清楚。研究人員發現由腸道細菌所生產的組胺（histamine），一種神經免疫調節物，會引起IBS小鼠模型的腹部疼痛。機制上，細菌組胺可以通過活化組胺4受體（HRH4）吸引肥大細胞至結腸，使得其變得高度敏感。IBS患者糞便中被發現大量含有這種釋放組胺的Klebsiella aerogenes細菌，而以藥物抑制HRH4則可以減緩小鼠結腸內的肥大細胞累積與腸道敏感情形。因此降低細菌組胺或靶向腸道組胺4受體可能有助於改善IBS癥狀。
靶點：RASAL1
疾病：消化性潰瘍（peptic ulcer）
期刊/PMID：Science Translational Medicine / 35857828
發現：消化性潰瘍是一項常見的臨床問題，可能會引發像是出血或穿孔的嚴重併發症。胃酸的分泌是造成消化性潰瘍的決定性因素之一，而其分泌則由胃部G細胞製造的胃泌素（gastrin）所控制。研究人員發現軸突導向蛋白（semaphorin）和神經叢蛋白（plexin）信號通路可以抑制G細胞分泌胃泌素，進而限制由食物引起的胃酸分泌，而Ras GTP酶活化蛋白RASAL1是此信號通路的中央介導物。此外RASAL1也被發現與由非甾體抗炎葯（NSAID）這種造成人類消化性潰瘍主要風險因子所引起的病程相關。因此靶向RASAL1藥物具潛力抑制胃酸分泌並緩解消化性潰瘍。
希望這些優秀的研究成果可以早日進入臨床轉化，為各類疾病的患者帶來不同的治療選擇與可能的生活品質改善！
參考資料：
[1] Hu, Meiqin et al. (2022) Parkinson's disease-risk protein TMEM175 is a proton-activated proton channel in lysosomes. Cell 185,13: 2292-2308.e20. DOI:10.1016/j.cell.2022.05.021
[2] O'Neill, Adam C et al. (2002) Spatial centrosome proteome of human neural cells uncovers disease-relevant heterogeneity. Science 376,6599: eabf9088. DOI:10.1126/science.abf9088
[3] Cho, Frances S et al. (2022) Enhancing GAT-3 in thalamic astrocytes promotes resilience to brain injury in rodents. Science translational medicine 14,652: eabj4310. DOI:10.1126/scitranslmed.abj4310
[4] De Palma, Giada et al. (2022) Histamine production by the gut microbiota induces visceral hyperalgesia through histamine 4 receptor signaling in mice. Science translational medicine14,655: eabj1895. DOI:10.1126/scitranslmed.abj1895
[5] Xu, Rui et al. (2022) A semaphorin-plexin-Rasal1 signaling pathway inhibits gastrin expression and protects against peptic ulcers. Science translational medicine 14,654: eabf1922. DOI:10.1126/scitranslmed.abf1922
[6] de Reuver, Richard et al. (2022) ADAR1 prevents autoinflammation by suppressing spontaneous ZBP1 activation. Nature 607,7920: 784-789. DOI:10.1038/s41586-022-04974-w
[7] Jiao, Huipeng et al. (2022) ADAR1 averts fatal type I interferon induction by ZBP1. Nature 607,7920: 776-783. DOI:10.1038/s41586-022-04878-9
