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談到煙酒，估計有人首先想到的，就是某相聲演員的三大愛好：抽煙、喝酒和燙頭！吸煙有害健康早已深入人心，不過在酒文化盛行的中國，很多人都認為適度飲酒有益。
但是，一系列研究均表明，適度飲酒也有害，為了健康，滴酒不沾才好[1-2]！據報道，2020年全球有178萬人死於飲酒，飲酒是15–49歲男性死亡的主要風險因素[2]。飲酒會引發諸多健康問題，包括癌症、胃腸道疾病和肝硬化等[2]。
然而，飲酒是否會影響衰老呢？目前知之甚少。
近日，由牛津大學大數據研究所A.Topiwala教授領銜的研究團隊，在《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）期刊發表重要研究成果[3]。
他們分析了英國大型人口隊列-英國生物銀行（UK biobank），245354名參與者飲酒量和端粒長度的數據。他們發現，參與者更高的酒精攝入量與較短的端粒長度顯著相關。該研究結果表明，飲酒可能會縮短端粒長度，而端粒與人體衰老和多種年齡性相關疾病關係密切，所以從今天起，「飲酒傷身」又多了一層關聯——「早衰」！
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談到端粒，大家一定會想到端粒假說。端粒長度被認為是衰老的潛在生物學標誌物[4]。隨着年齡的增加，人體細胞端粒會發生磨損，極短的端粒會引發細胞死亡或複製性衰老。流行病學上，較短的白細胞端粒長度（LTL）與罹患多種年齡相關性疾病有關，包括阿爾茨海默病、癌症和冠狀動脈疾病等[5-6]。然而，飲酒是否與端粒長度變化有關，目前仍有爭議。
為了更好地了解酒精攝入量與LTL之間的關係，研究者藉助UK biobank中245354名參與者的相關數據，進行了迄今為止規模最大的分析。在UK biobank招募參與者時，會問及參與者飲酒情況，分析則以此為基線進行分類。研究者使用英國標準評估每周飲酒量，即1單位=8克乙醇（酒精）。端粒長度是使用參與者LTL作為基線評估的。
經過分析，研究者發現，絕大多數參與者是當前飲酒者，只有8240名參與者從不飲酒，9393名參與者曾飲酒（圖1）。與當前飲酒者相比，從不飲酒者的女性比例更高、學歷更低、吸煙率更低、運動量更小（圖1）。
圖1 參與者的基線特徵
隨後，研究者對基線年齡、性別、教育程度、吸煙、白細胞計數和運動情況等多個影響LTL的因素進行了調整。完全調整的模型表明，高酒精攝入量和較短的LTL之間顯著關聯（圖2）。
與最低飲酒量的參與者（每周<6個單位，48克酒精）相比，飲酒量最高的參與者（每周>29個單位，達到232克）與端粒明顯縮短顯著相關（β=-0.05，p=2.36×10-11）。值得一提的是，與對照組相比，診斷為酒精使用障礙（AUD）參與者（n =1301）與LTL更短相關（β=-0.15，p=6.14×10-8）。
圖2 參與者酒精攝入與LTL的關聯
為了進一步釐清參與者酒精攝入對LTL的影響，研究者對已發表的全基因組關聯研究（GWAS）數據進行了孟德爾隨機化（MR）分析。MR可將遺傳變異用作工具變量，因此可評估酒精暴露的遺傳變異對端粒長度的影響。
在包含941280人的GWAS數據中，研究者選擇了93個已報道的，與參與者酒精消耗獨立相關的單核苷酸多態性（SNPs）[7]用於後續分析。此外，研究者還選擇了24個已報道的，與AUD有關的SNPs[8]。
研究者利用單變量線性MR發現，參與者遺傳預測的酒精攝入量與端粒縮短存在顯著關聯（逆方差加權（IVW）β =-0.073，p=0.026，圖3）。在診斷為AUD的參與者中也得到了類似的結果（IVWβ=-0.068，p=0.001，圖3）。
調整了吸煙和身體活動等因素後，多變量MR分析仍表明，遺傳預測的酒精攝入量和端粒縮短顯著關聯（IVWβ =-0.071，p=0.031，圖3）。在AUD的參與者中也獲得了類似的結果（IVWβ=-0.07，p=0.005，圖3）。該結果表明，較高的遺傳預測的酒精攝入量與較短的端粒長度相關。
圖3 MR分析酒精攝入和AUD的遺傳變異與端粒長度的關聯
在非線性MR分析中，遺傳預測的酒精攝入量與端粒長度縮短的關聯，僅在每周攝入量超過17個單位的人群中有顯著性（飲酒量：17-28個單位，IVWβ=-0.169，p =0.013；飲酒量：超過28個單位，IVWβ=-0.2，p=0.046）（圖4）。該結果表明，酒精攝入對端粒長度的影響或存在閾值。
圖4 非線性MR分析不同飲酒量人群，遺傳預測的酒精攝入量與端粒長度的關聯
研究者還發現，僅在當前飲酒者中可觀察到，遺傳預測的飲酒量與端粒長度縮短顯著相關（IVWβ=-0.079，p=0.032）。在從不飲酒者（IVWβ=0.001，p=0.91）和曾經飲酒者（IVWβ=-0.004，p=0.71）中未觀察到這種關聯（圖5）。
此外，在當前飲酒者中也觀察到，遺傳預測的AUD和端粒長度縮短存在關聯（IVWβ=-0.10，p <0.0001）。從不飲酒者和以前飲酒者中未發現。
圖5 非線性MR分析不同飲酒習慣人群，遺傳預測的酒精攝入量與端粒長度的關聯
綜上，這項研究表明，人群高酒精消耗量與較短的端粒長度存在顯著相關，因此飲酒可能會促進衰老。MR分析進一步指出，人群酒精性狀與端粒長度縮短或存在因果關係，該關聯在AUD人群更明顯。此外，酒精的攝入量很重要——即使減少飲酒也會有好處。
這項研究也有幾個局限性。首先，人群端粒長度僅以白細胞樣本進行表徵，可能存在誤差。其次，該研究人群端粒長度僅測試一次，更完美的實驗設計是對不同時間點人群的端粒長度變化進行監測，這樣會更有說服力。此外，該研究納入的參與者是歐洲人群，結果可能不適用於其它族裔。作為觀察性研究，該研究也不能建立因果關係，未來需要更多研究驗證相關發現。
看完這篇文章，我覺得，小酒不怡情，適度也傷身！
參考文獻：
[1] GBD 2016 Alcohol Collaborators. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 [published correction appears in Lancet. 2018 Sep 29;392(10153):1116] [published correction appears in Lancet. 2019 Jun 22;393(10190):e44]. Lancet. 2018;392(10152):1015-1035. doi:10.1016/S0140-6736(18)31310-2
[2] GBD 2020 Alcohol Collaborators. Population-level risks of alcohol consumption by amount, geography, age, sex, and year: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2020 [published correction appears in Lancet. 2022 Jul 30;400(10349):358]. Lancet. 2022;400(10347):185-235. doi:10.1016/S0140-6736(22)00847-9
[3] Topiwala A, Taschler B, Ebmeier KP, et al. Alcohol consumption and telomere length: Mendelian randomization clarifies alcohol's effects [published online ahead of print, 2022 Jul 26]. Mol Psychiatry. 2022;10.1038/s41380-022-01690-9. doi:10.1038/s41380-022-01690-9
[4] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives. Front Genet. 2021;11:630186. Published 2021 Jan 21. doi:10.3389/fgene.2020.630186
[5] Telomeres Mendelian Randomization Collaboration, Haycock PC, Burgess S, et al. Association Between Telomere Length and Risk of Cancer and Non-Neoplastic Diseases: A Mendelian Randomization Study. JAMA Oncol. 2017;3(5):636-651. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5945
[6] Scheller Madrid A, Rasmussen KL, Rode L, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Bojesen SE. Observational and genetic studies of short telomeres and Alzheimer's disease in 67,000 and 152,000 individuals: a Mendelian randomization study. Eur J Epidemiol. 2020;35(2):147-156. doi:10.1007/s10654-019-00563-w
[7] Liu M, Jiang Y, Wedow R, et al. Association studies of up to 1.2 million individuals yield new insights into the genetic etiology of tobacco and alcohol use. Nat Genet. 2019;51(2):237-244. doi:10.1038/s41588-018-0307-5
[8] Zhou H, Sealock JM, Sanchez-Roige S, et al. Genome-wide meta-analysis of problematic alcohol use in 435,563 individuals yields insights into biology and relationships with other traits. Nat Neurosci. 2020;23(7):809-818. doi:10.1038/s41593-020-0643-5
責任編輯｜譚碩
