2022年9月21日，中國生物製藥（01177.HK）子公司正大天晴葯業以3.07億美元的價格與法國生物製藥公司Inventiva簽署協議，約定對Inventiva的專利化合物lanifibranor進行開發和商業化推廣，用於治療中國的非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和其他潛在代謝性疾病。正大天晴葯業將支付1200萬美元的預付款，如果達到某些臨床里程碑，預計短期內Inventiva還將獲得500萬美元。此外，根據協議條款，Inventiva有望獲得總計將高達2.9億美元的臨床、監管和商業的里程碑付款，以及基於凈銷售的分層提成。
01 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）——新晉的肝臟殺手
非酒精性脂肪性肝炎是一種漸進性的慢性肝臟疾病，又稱代謝性脂肪性肝炎，其病理變化與酒精性肝炎相似，但患者並無過量飲酒史，好發於超重、肥胖個體，嚴重時將危及生命。非酒精性脂肪性肝炎的前期為非酒精性脂肪肝疾病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），即指是脂肪在肝臟中積累過多的狀況。隨着脂肪在肝細胞中持續累積，以及代謝環境的改變，肝細胞因此發炎（肝臟腫脹）受損，形成肝組織疤痕（纖維化），病情嚴重時將導致肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌。
NASH的診斷極為困難，不僅因為患者通常表現為無癥狀或僅為非典型NASH癥狀，也因為必須採用具備風險性和技術限制的侵入性肝臟穿刺手術才能進行診斷。因此，NASH的患者往往直到病情發展至晚期，才尋求逆轉辦法，但通常為時已晚，只能選擇進行肝移植手術，這也是NASH導致的肝移植日益增加的原因。然而，肝移植術後易引起多種併發症，並且可能需要很長時間才能夠等到肝臟的捐贈者。
圖1 NASH病變各階段轉化情況（圖源：Inventiva官網）
雖然病毒性肝炎和酒精性肝炎仍然是全球性肝臟疾病的重點問題，但是非酒精性脂肪肝的患病率在過去的幾十年中，已躍居西方國家肝臟疾病的首位，而其他慢性肝病的患病率則穩中有降。據統計，全球目前共有4.44億NASH患者，中國2016年NASH患者約3280萬人，預計2030年，將達到4800萬人。目前中外均尚無正式批准的治療方案，目前全球共5款NASH治療藥物進入臨床III期，其中僅Lanifibranor和丹麥諾和諾德旗下的semaglutide正在或有計劃近期在中國開展臨床III期。此次中國生物製藥與Inventiva的合作，將有望為國內市場帶來第一款獲批的NASH口服藥。
02 肝健康龍頭布局NASH新版圖
中國生物製藥是正大集團的醫療分支，其子公司正大天晴作為中國「肝健康」藥物的龍頭企業，從上個世紀80年代就開始專註肝病藥物的研發，致力於為患者提供高效、安全且經濟的保肝降酶和抗病毒感染兩大類控制肝病發作的藥物，30多年的堅持使得在肝病領域市場佔有率達到全國25％。1988年，正大天晴與科研單位合作，推出了公司第一個肝病治療藥物——強力寧。2005年，被譽為「肝病領域的青蒿素」的異甘草酸鎂注射液天晴甘美上市，成為全球首個99%以上純反式異構體甘草酸鹽，化合物專利更是獲得了中國專利金獎。2010年，仿製葯恩替卡韋潤眾上市，累計讓300餘萬的慢性乙肝患者以較高的性價比享受到原研藥物同等的療效。2017年，新一代抗病毒藥物晴眾（替諾福韋酯）上市，是國內唯一與原研產品開展5年期「頭對頭」對照試驗的仿製葯，也是中國率先在歐盟獲准上市的抗乙肝病毒藥物。除肝病領域外，正大天晴在腫瘤、呼吸、感染、內分泌和心腦血管等領域也形成了強力的產品集群。
此次與Inventiva的合作，是中國生物製藥在其核心治療領域——肝病領域——尋求創新突破的又一證明。中國生物製藥董事長謝其潤說：「十多年來，我們一直站在幫助中國消除乙型病毒性肝炎的最前沿，而現在，NASH成為了肝移植和肝癌增長最快的原因，但NASH還沒有任何批准的治療。我們很高興與Inventiva簽訂這項協議，這是為中國帶來NASH治療方法的絕好機會。」
圖2 中國生物製藥董事會主席、執行董事：謝其潤女士（圖源：中國生物製藥官網）
得到中國生物製藥這次青眼的Lanifibranor，則是Inventiva用於治療NASH的一眾候選藥物中最有望奪魁的可口服小分子。Lanifibranor是一類過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）激動劑，可通過激活PPAR所有三種亞型來誘導體內抗纖維化、抗炎和有益的血管和代謝變化，因而有可能解決NASH的所有關鍵特徵：炎症、脂肪變性、腫脹以及最重要的纖維化。在最近的IIb期試驗中，lanifibranor已證明對NASH的消退和纖維化都有作用。雖然還有其他PPAR激動劑僅針對一種或兩種PPAR同種型進行激活，但lanifibranor是臨床開發中用於治療NASH的最先進的泛PPAR激動劑。Inventiva認為，lanifibranor適中而平衡的泛PPAR結合譜有助於迄今為止在臨床試驗和臨床前研究中觀察到的良好耐受性譜。目前，lanifibranor已獲得FDA用於治療NASH的突破性療法的認證和快速通道資格。
根據協議，lanifibranor在中國進行試驗的一切費用將由正大天晴承擔，多種因素將決定正大天晴是加入正在進行中的lanifibranor的NATiV3 III期臨床試驗或是進行獨立研究。中國生物製藥首席戰略官Sean Chen則表示極其看好這次合作，lanifibranor具備best-in-class的潛力，相信會幫助中國生物製藥在肝病方面進一步豐富創新管道，鞏固其在這一治療領域的領導地位。
不過，中國生物製藥對NASH的布局不止在PPAR靶點，通過自研與授權引進，目前已較全面地覆蓋了已經概念驗證的包括FXR、THR-β等小分子藥物靶點和GLP-1、FGF-21等大分子藥物靶點。可見中國生物製藥為進一步擴大市場份額，繼續在肝病領域保持領先地位，有着深遠的謀劃。
撰文|風立宵
排版|風立宵
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參考資料：
[1]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/21/2520615/0/en/Inventiva-and-Sino-Biopharm-announce-licensing-and-collaboration-agreement-to-develop-and-commercialize-lanifibranor-in-Greater-China.html
[2]https://www.cn-healthcare.com/article/20200317/content-532777.html
[3]https://inventivapharma.com/therapeutic-areas/non-alcoholic-steatohepatitis-nash/
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