整理：腫瘤資訊來源：腫瘤資訊
備受關注的肺癌多學科治療高峰論壇暨全軍第九屆肺癌規範化診斷治療學習班於2017年12月9日在北京順利召開。昨天的上集報道反響不俗，今天咱們精彩繼續！
主旨演講四：石遠凱教授
精準醫療時代新葯臨床研究：變革與機遇
目前晚期肺癌的治療仍不夠理想，但晚期患者所佔的比例仍是最高，因此這仍是一個亟需解決的問題。肺癌的診療近年從組織學的分類進展到現在分子病理學的分類已經有了顯著的進步。就臨床試驗的規模而言。自上世紀90年代至今，化療相關的臨床研究，其特徵是採取了龐大的樣本量，甚至可達千例以上，對人力物力的消耗都不容忽視。這種情況的出現是由於缺乏篩選優勢人群的手段及標誌物。
而EGFR-TKI相關的臨床研究在最開始的設計之時，也是由於尚不明確人群選擇而採用了大樣本量，直至IPASS研究中對437例患者進行的EGFR突變狀態亞組分析才開始進行樣本量的縮減。如今年見刊的Adjuvant臨床試驗，僅入組了222例患者，即達到了研究目的。
因此隨着分子靶向治療靶點不斷被探索，臨床試驗樣本量越來越少。抗腫瘤血管藥物由於目前缺乏對優勢人群的選擇，仍需採取較大的樣本量。近年火熱的免疫治療，其療效預測標誌物有待進一步證實，但就目前而言PD-L1的表達可以在一定程度上指導臨床用藥。
綜上，隨着對分子生物學研究的不斷深入，逐步縮短藥物臨床試驗時間，減少臨床試驗規模，加快了新葯上市的步伐。而分子靶點的明確推動了腫瘤精準治療的進程，加速精準治療藥物應用於臨床。
大咖說四：張力教授（廣州）主持，陳曉媛教授，胡蓓教授，張力教授（北京），石遠凱教授
陳曉媛：關於近年臨床研究方面政策的變革。今年10.8政府發佈了一份文件，其中有兩點與新葯研發特別相關：1.臨床試驗的審批由審批制變為了備案制，如60天內未收到反對意見，則可將報批的臨床研究開展；2.臨床試驗機構認證也改為了備案制，任何醫院均可利用相關的資源進行臨床研究的開展。這些改變對於臨床研究的獲批速度，開展方式提供了極大的便利。而將來對於新葯的審批，也會做出一系列的改變，為新葯儘快給患者帶來福利提供方便。
胡蓓：在新的機遇下，對研究者挑戰還是很大的，更多的藥物會進到國內，我們的企業也會研發更多的仿製葯。藥物的增加速度逐漸在趕超我們的認知水平，因此安全性研究更顯重要。在藥物與療效的相關性上可以通過較少的入組人群確認，但從安全性來講，這種情況會減少我們對藥物毒性的了解，可能會導致大規模應用新葯後才暴露部分問題。
張力（北京）：目前臨床試驗的門檻已經在逐步降低，這是一個很好的機遇。未來是否有可能開展一些「0期試驗」？除此之外，標本的獲取對於新葯的研發有着至關重要的作用，獲取患者進展之後的組織標本，對於解讀耐葯機制和疾病進展的方向的理解有着很好的助力作用。
主旨演講五：范雲教授
SCLC治療：經典與時尚
小細胞肺癌作為一個特殊的病理類型，具有較強的侵襲性，早期轉移、早期複發的特點。90%的小細胞肺癌與吸煙相關，那麼是否因此具有較高的突變符合從而適合免疫治療？在一線具有高有效率的情況下，但二線開始的有效率有了顯著的下降。儘管對小細胞肺癌的治療方式做了許多探索，但迄今仍無明顯進展。
1985年至今，小細胞肺癌仍沿用着最初的含鉑雙藥方案作為標準治療；5年生存率也一直維持在5%左右。
對於預防性全腦放療，既往的全腦放療研究存在部分缺陷，對SCLC患者腦轉移判定採用的CT而非MR，因此遺漏了部分在基線時即存在腦轉移的患者，2017年日本做的臨床研究證實預防性全腦放療對生存時間沒有任何改善。
針對小細胞肺癌的靶向藥物研究以抗血管生成藥物居多。從下圖可以發現，儘管部分研究提示可能有PFS的延長，OS仍然沒有絲毫的改善。EC對比EC+貝伐珠單抗方案的III期臨床研究結果在2017年發表於JCO，OS沒有提高。而索坦作為維持治療的研究結果也在JCO上公布，提示一樣是沒有OS的延長。
目前針對Notch通路的抗體偶聯抑製劑Rova T，針對的是Notch配體DLL3，已經在I期臨床研究中取得了較好的效果，並開展了兩項III期臨床研究，涉及到SCLC一線及二線的用藥。針對MYC通路的Aurora激酶抑製劑儘管在臨床前的研究證實具有良好的效果，但目前距離應用仍有較長的距離。
免疫治療以Nivo與Pembro為代表的藥物所進行的SCLC研究中，儘管可以達到較好的ORR，但卻因此也帶來了增加的毒副作用。
總結：經典的傳統治療仍然未尋找到新的突破點；而新葯的研究方向仍需更加精準。
大咖說五：黃誠教授主持，張樹才教授，王燕教授，宋霞教授，范雲教授
張樹才：部分SCLC患者生存時間較長，這類患者的藥物敏感性更好，也具有相對單一的腫瘤異質性，更有可能再後續的治療中獲益。而迅速複發的患者，一般是由於腫瘤異質性複雜。因此如何在SCLC的復治中提高療效應當關注，而療效標誌物的探索則作為這其中的最重要的一個環節。
王燕：回顧NSCLC近十幾年飛速的發展，可以發現SCLC的疾病變化與鱗癌有幾分相似，如TP53，RB1，FGFR的變異，都沒有針對性的藥物，因此對於SCLC發病機制的探索十分重要。近期的免疫治療，可能是一個重要的發展方向，之所以目前仍不理想，可能是由於小細胞肺癌本身對機體的免疫系統造成的影響尚未被我們所知。
宋霞：SCLC的發病率在報道中是15%左右，但在我們的臨床實踐中SCLC所出現的比率常常高於30%，為何會出現這樣的差距？另外，SCLC患者生存時間常出現兩極分化，因此如何通過標誌物的篩選來達到預後和預測的目的，是未來SCLC的研究重點之一。
主旨演講六：王潔教授
新技術助力精準醫療縱橫發展：問題與挑戰
在這個個性化肺癌治療的時代，一定是先有檢測後有診療，我們的新技術自20世紀80年代開始一代測序至05年的二代測序技術。而基於單細胞的三代測序也已經在前往實踐的路途之中。2017年12月FDA基於NGS批准了兩個測序panel用以對不同的瘤種進行治療指導。
二代測序與液體活檢的結合可以給肺癌的診療帶來許多新的契機。早期肺癌的進化，晚期肺癌的治療指導，免疫治療的biomarker體系的建立，都得益於如今日新月異的技術。但有三個問題仍是我們目前必須要考慮的。
首先，如何實現更加精細化的基因分析分層基礎上的個性化治療？例如，在一代二代TKI的研究中，20%左右的患者會在用藥不久後出現疾病進展，而在三代的藥物中依然如此。Benefit研究給了我們一些提示，這類患者通常具有較高的異質性，攜帶一些促癌的基因，因此對於此類患者，我們未來可能不僅僅採用較為單一的治療方式，而是靶向治療的聯合抑或是與化療的聯合。
第二，無論是EGFR還是ALK的TKI，都無法擺脫耐葯的命運，而不同的耐葯機制更增加了治療的複雜性，因此，合理的運用現有的靶向藥物是十分重要的。
第三，免疫治療已經進入我們的臨床實踐,標誌物的探索仍然有待繼續，無論是PD-L1的表達還是TMB都有其局限性，PD-L1表達陰性的患者仍有10%可以從免疫治療中獲益，而低TMB的患者有23%的患者可以獲益於免疫治療。
是否有可能將現有的預測標誌物進行整合從而建立一個體系？另外免疫治療應當如何跟其他現有的治療方式進行聯合也仍需探索。
總結，未來基於新的技術，肺癌的診療體系會更加的精細化，給患者帶來更好的獲益。
大咖說六：周彩存教授主持，揣少坤教授，姜達教授，劉喆教授
劉喆：我們的精準醫療是建立在精準檢測的基礎上。對於臨床而言，新的技術所揭示的靶點、通路可以給患者帶來新的選擇。
周彩存：我們現在有很好的辦法來檢測EGFR來指導TKI的用藥，但仍有60%的患者PFS短於一年。因此可以得知，EGFR仍然不足以滿足臨床需要，那是否還需要進行補充的檢測？
姜達：對於肺癌的患者，將常規的8-9個基因進行檢測是必須的。對於個別的患者，可以考慮使用二代測序進一步探尋疾病特徵。
周彩存：請問測序公司在目前都能提供哪些助力？
揣少坤：面向臨床的不同需求的患者，基於NGS建立不同的檢測產品。具體到目前階段，臨床醫生對於如何選擇合適的檢測公司通常帶有一定的困惑，因此我們在配合我國的葯監局及衛計委在推動技術平台的規範化用以協助醫生更便捷的選擇。我們也在進行新的技術平台的探索，包括如何進行液體活檢，免疫治療，早檢早篩等多維度的應用。除此之外，配合醫生進行檢測數據與臨床數據的整合也是我們接下來的重點工作之一。
周彩存：目前是否有針對中國人群的NGS數據，如我們所關注的TMB，在中國患者中的分佈情況？
揣少坤：就肺癌而言，目前已經積累三萬左右的NGS信息，僅10%左右的檢測結果可以用於評估TMB，可以發現我國患者的TMB分佈與國外報道的相差並不大，中位數在8-10左右，25%的患者會呈現較高的TMB。
周彩存：目前肺癌的治療中面臨的很大的一個問題是耐葯異質性，對於這類患者，液態活檢的敏感性仍差強人意，而對於多個轉移灶的組織活檢可能也無法切合臨床應用，如何看待這種情況？
劉喆：耐葯之後的患者確實是存在腫瘤轉移灶與原發灶之間的異質性，但是這種異質性也許並不足以導致耐葯的出現。儘可能的取到多點活檢同時輔以液態活檢，可以最好的探知疾病的真實情況，有利於精準的指導下一步治療。
周彩存：在NGS的檢測結果中，是否可以給腫瘤的異質性帶來一些提示？
揣少坤：我們目前所應用的檢測Panel，均包含已知的耐葯機制，如T790M，CMET擴增等，可以為後續的治療提供一些啟發。
周彩存：我們在臨床上經常會遇到TKI耐葯患者NGS檢測到低丰度T790M的出現，那麼是否由它導致的耐葯？如何理解？
揣少坤：從目前的研究來看，T790M本身的丰度並非十分重要，但其與敏感突變的丰度的相對比例卻對於三代的用藥指導十分有意義，與此同時，非常低頻的T790M突變常常伴隨着其他耐葯機制的存在。
一年一度的肺癌多學科治療高峰論壇就此暫告一段落，讓我們相約2018年12月8日，不見不散！
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