爭鳴｜關於新型冠狀病毒肺炎患者中系統性糖皮質激素使用的幾點想法

來源：中華結核和呼吸雜誌

作者：黃慧

單位：中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院呼吸與危重症醫學科

引用本文:黃慧. 關於新型冠狀病毒肺炎患者中系統性糖皮質激素使用的幾點想法 [J] . 中華結核和呼吸雜誌, 2023, 46(5) : 521-524. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230115-00022.

摘要

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）的國內外專家共識/指南一致認可系統性糖皮質激素在重症、危重症新冠肺炎患者中的療效，地塞米松（6 mg，1次/d，療程≤10 d）為推薦的糖皮質激素應用方案。但綜合諸多關於新冠肺炎的臨床試驗以及臨床實踐看，新冠肺炎治療中的糖皮質激素方案亟需個體化，建議結合患者的基礎免疫狀態和人口學特徵、新冠肺炎的進展速度和嚴重程度、患者的炎癥狀態以及是否合併應用非糖皮質激素的抗炎藥物等具體情況來制定個體化方案。

新英格蘭醫學雜誌、JAMA等均發文明確了糖皮質激素（簡稱激素）對於重症、危重症新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）的療效^{［1, 2］}，也得到了包括歐洲臨床微生物學和傳染病學會（ESCMID）、美國國立衛生研究院（NIH）、世界衛生組織（WHO）、中國國家衛生健康委員會等多個國內外權威機構的認可，針對新冠肺炎診療的多個共識、指南、推薦方案中，均推薦激素用於重症、危重症新冠肺炎^{［3, 4, 5, 6］}，且大部分的推薦方案是地塞米松（6 mg，1次/d×10 d）或同當量的其他激素。但自2020年新冠病毒感染流行以來，各研究中激素治療新冠肺炎的方案有很大差異，包括激素使用的時機、劑量、療程等始終未能達成一致。

一、新冠肺炎患者激素使用時機的探討

多項研究均明確了激素治療重症、危重症新冠肺炎的有效性，並且也推測新冠肺炎可能是新冠病毒進入肺部後所發生的非感染性的免疫性肺部炎症所致。國外學者對新冠病毒感染後的臨床病程的推測^［7］：新冠病毒感染人體後分為病毒感染期、肺炎期（早期、晚期）、高敏反應期，推薦在肺炎晚期和高敏反應期應用糖皮質激素、JAK抑製劑、托珠單抗等抗炎治療；但是，這種推測或稱假說是有一定主觀性的、人為的分期。目前尚沒有客觀研究證實低氧血症期（目前一般以靜息、不吸氧、指氧飽和度93%為界線）正好對應肺炎晚期。一方面，患者的機體免疫狀態不同、基礎病不同，在新冠病毒感染後經歷的臨床過程可能也有所差異，尤其是：（1）免疫抑制狀態的人群病毒清除能力可能會低一些，目前臨床上不少疾病需要糖皮質激素、免疫抑製劑、生物製劑以及針對腫瘤的化療、小分子靶向藥物治療等；（2）即便沒有基礎病，老年人、尤其是高齡老年人的健康問題、免疫狀態等的差異也不容忽視，但人群的免疫狀態、對新冠病毒的反應和病程等並不能用生理年齡來直接分層。另一方面，新冠病毒的每個易感者在感染新冠病毒前的基線指氧飽和度就存在很大差異，比如，存在肺纖維化、重度肺高壓以及某些嚴重心臟疾病的患者，在感染新冠肺炎前的指氧飽和度就低於93%、甚至某些患者是處於呼吸衰竭狀態［海平面、靜息、不吸氧時動脈氧分壓<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］，我們不能將這類患者在新冠病毒感染時就認為處於新冠肺炎晚期、高敏反應期。即便沒有基礎病，每個人的基礎指氧飽和度、氧儲備能力，可能也存在一定差異。綜上，直接用低氧血症期，尤其是直接用靜息、不吸氧時指氧飽和低於93%作為重症新冠肺炎、作為使用系統性糖皮質激素的推薦依據，可能有些主觀。不過，目前確實尚欠缺比指氧飽和度更簡便的指標。期待在學者們越來越認識新冠病毒的特性、新冠病毒肺炎的機制和病程等後，提出更客觀的指標來進行疾病分層。

至於激素使用時機，多項研究結果並不一致。Bahl等^［8］認為激素的使用時機影響新冠患者的住院病死率，建議在出現新冠感染癥狀>7 d後開始應用激素，對於住院的新冠肺炎患者，建議住院後72 h內給予激素治療；並指出需要氧療的低氧血症並非是開始激素治療的指標。Monedero等^［9］發現早期使用激素（入ICU的48 h內）可能減少ICU危重症新冠肺炎相關的病死率、不良反應更少。Feldman等^［10］則推薦對於需要高流量氧療或機械通氣的患者，儘早（在出現新冠肺炎相關的呼吸系統癥狀的7 d內）使用激素。

不過對於激素的劑型、種類等，建議根據各地的實際情況，可以選擇地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、氫化潑尼松等，這在我國的新冠病毒感染診療方案以及國外的研究中均有體現^{［6，11, 12, 13］}。

二、新冠肺炎中激素劑量的探索

激素使用劑量上，國內的第十版新冠診療方案中，推薦劑量為地塞米松6 mg 1次/d×10 d。2021、2022年Cochrane數據庫的系統性回顧分析發現^{［12, 13］}，激素能改善因新冠住院患者的全因病死率，且大劑量［地塞米松≥12 mg（1次/d）或其他同當量的激素］組vs低劑量［地塞米松6~8 mg（1次/d）或其他同當量的激素］組時，前者能降低30 d內的全因病死率。部分研究發現^{［14, 15］}，高劑量激素能使ICU中出現ARDS的新冠肺炎患者獲益，與標準治療組相比，標準治療基礎上聯合大劑量地塞米松（20 mg 1次/d×5 d，序貫10 mg 1次/d ×5 d）可以使ICU中~重度ARDS患者在改善生存狀態、免於應用有創呼吸機等方面獲益；Pinzón等^［16］發現，大劑量及長療程激素（甲潑尼龍 250~500 mg 1次/d×3 d，序貫潑尼松50 mg 1次/d×14 d）對於需要氧療的新冠肺炎患者較接受推薦劑量地塞米松［6 mg 1次/d×（7~10）d］的新冠肺炎患者更有益，明顯縮短了病情改善時間、降低了轉ICU的機會以及明顯改善了C反應蛋白等炎症水平。Granholm等^［17］發現，與地塞米松6 mg組相比，12 mg組可使重症低氧的新冠肺炎患者（鼻導管吸氧≥10 L/min）獲益、激素相關不良反應更低。Ko等^［18］比較了ICU接受機械通氣的新冠肺炎患者，接受足量甲潑尼龍（≥1 mg·kg^-1·d^-1，療程≥3 d）vs推薦劑量地塞米松（≥6 mg/d，療程≥7 d）vs無激素後的轉歸，發現足量甲潑尼龍組的病死率明顯低於其他兩組。不過，對於大劑量激素的療效並未達成一致意見。COVID STEROID 2 Trail Group的研究顯示^［19］，大劑量激素組（地塞米松12 mg，1次/d）在降低28 d無生命支持下的病死率方面並無獲益。Tan等^［20］在Meta分析中也並未發現大劑量激素在改善病死率上的優勢。López等^［21］發現，高炎癥狀態的新冠肺炎患者，大劑量激素（甲潑尼龍1.5 mg·kg^-1·d^-1或同當量的地塞米松）能獲益，而炎症水平不高時應用大劑量激素可能有害，這可能部分解釋上述不同研究間結果有差異的現象^［22］。

三、新冠肺炎中激素療程的探索

關於激素療程方面，大部分的臨床研究的激素使用時間在7~10 d，部分在2周作用。但我們從臨床病例中發現，部分住院的新冠患者，在推薦劑量和療程的激素使用後［地塞米松（或同等劑量的激素）6 mg 1次/d×10 d］好轉或治癒，但部分患者則並未能改善病情或治癒或進展到肺纖維化，甚至部分患者10 d療程後驟停激素，會引起肺炎反覆或進行性進展，確實值得我們進一步探索糖皮質激素在新冠肺炎患者中的使用方案。

Uemasu等^［23］報道了接受推薦劑量激素方案後新冠肺炎未愈，重新給予激素後病情改善的病例，一例是地塞米松6 mg 1次/d×10 d後停用（停用激素時未複查胸部CT），發病26 d時出院，但發病28 d後因呼吸困難再次住院，胸部CT有機化性肺炎及部分肺纖維化的表現，再次給予大劑量激素（甲潑尼松500 mg 1次/12 h×3 d，序貫潑尼松龍1 mg·kg^-1·d^-1並逐漸減量）4周後胸部CT明顯改善；另一例患者，在地塞米松6 mg 1次/d×10 d後停用，肺炎有改善（未愈），停激素10 d後呼吸困難加重、胸部CT提示病變加重，且呈現機化性肺炎並纖維化型非特異性間質性肺炎（NSIP）樣表現，給予甲潑尼龍（1 g，1次/d×3 d）後續口服潑尼松（60 mg）並逐漸減量，4周後肺內病變明顯吸收。Myall等^［24］對病情改善出院的重症、危重症新冠肺炎患者在出院後4~6周進行評價，對於有氣短等不適的患者進一步評價，對還存在間質性肺疾病（以機化性肺炎為主）、肺功能受損的患者，再次給予激素（起始劑量為潑尼松≥0.5 mg·kg^-1·d^-1）並規律隨診，發現臨床癥狀、胸部CT以及肺功能均有明顯好轉。這個經驗也值得我們在這些重症、危重症新冠肺炎患者的後期隨訪中參考。

四、治療新冠肺炎的激素方案亟需個體化

現如今，中國大部分新冠肺炎患者經積極治療後已改善出院，結合上述內容以及筆者在新冠肺炎臨床一線中的診療體會，提出以下建議：（1）對經激素治療後明顯改善，但還有很大部分肺炎沒有吸收、患者仍需要氧療或存在活動後低氧時，建議酌情延長激素的使用時間，不要局限於10 d的療程，具體可以參考間質性肺炎的減量方案；（2）對於經治療改善出院的重症、危重症患者，要密切門診隨診，及時發現感染後間質性肺炎的反覆並及時做出準確的鑒別診斷、及時藥物（主要是激素）干預，才能改善預後、減少不可逆性肺纖維化的發生。從僅有的文獻報道及個人經驗，對於呈現纖維化性新冠肺炎患者（主要為纖維化型NSIP），還是以積極的激素治療為主，必要時可以嘗試抗纖維化藥物，但要注意藥物不良反應，比如若患者有高凝因素或血栓事件，在給予低分子肝素治療中，若加用尼達尼布需要警惕出血性事件的發生；若近期有活動性心肌缺血事件，也要慎用尼達尼布；對於有辛伐他汀等降脂藥物、質子泵抑製劑等藥物使用者，要關注吡非尼酮的合併用藥情況。不建議對於沒有纖維化性間質性肺疾病基礎的新冠肺炎患者，以抗纖維化藥物為主要治療藥物，而錯過最佳的激素使用時機。

激素確實有許多不良反應，尤其是針對老年人、高齡老年人，如血糖升高、類固醇糖尿病、繼發二重感染、消化性潰瘍甚至消化道出血、血壓升高、水鈉瀦留等，但不能否認激素在本次新冠肺炎醫治中的療效。不過，從國外的經驗和我們目前短期的實際診療體會看，絕大多數新冠肺炎不需要長期激素治療。建議在激素使用的同時，積極監測激素相關的不良反應，及時處理，以使激素的療效最優化。

Gogali等^［25］提出激素治療不同新冠肺炎患者時不能同一劑量。2022年11月出版的關於糖皮質激素治療需要住院的新冠肺炎患者的療效薈萃分析中，對於激素的使用時機、劑量、使用療程等方面並未能得出有指導意義的結果^［10］。筆者認為，這更說明激素對於新冠肺炎患者來說，要個體化。建議綜合如下因素來決定起始量：（1）患者的人口學特徵、BMI、基礎病、是否存在免疫抑制的基礎（比如使用免疫抑製劑、器官移植後抗排異治療、惡性腫瘤的系統性治療）；（2）新冠肺炎的特徵（肺內病變的嚴重程度及肺炎進展的速度）、全身炎癥狀態；（3）是否合併使用托珠單抗、巴瑞替尼等藥物。並根據治療反應、對激素的耐受性等來決定減量速度和療程。停用激素後，注意監測炎症指標、患者癥狀、指氧飽和度，必要時及時複查胸部CT，謹防新冠病毒引起的非感染性肺炎反覆。在激素使用過程中，要注意監測血糖水平、出入量、電解質等，及時對症處理以減少激素相關的不良反應。

參考文獻（略）