研究：針對呼吸道合胞病毒（RSV）的新疫苗引發強烈的免疫反應

2013年，Jason McLellan及其同事確定了RSV F糖蛋白在融合前構象中的分子結構（病毒感染細胞前的形狀）。這使他們能夠合理地重新設計蛋白質，從而創造出針對RSV的強效新疫苗。圖片來源：德克薩斯大學奧斯汀分校

呼吸道合胞病毒（RSV）的實驗性疫苗是嬰兒感染性疾病死亡的主要原因之一，已經在第1階段人體臨床試驗中顯示出早期的希望。包括德克薩斯大學奧斯汀分校Jason McLellan在內的一組研究人員今天在「 科學 」雜誌上報告說，他們的一劑疫苗候選藥引起RSV中和抗體的大量增加，持續數月。

人們在生命的各個階段都會接受RSV，但在年輕人和老年人中這是最危險的。該病毒引起肺炎，細支氣管炎和其他下呼吸道疾病。每年有數百萬人因RSV而患病，超過10萬人死亡，多數是在缺乏現代醫療服務的地區。對於1歲以下的嬰兒，RSV在傳染病死亡方面僅次於瘧疾。

國家過敏和傳染病研究中心疫苗研究中心（VRC）的Barney Graham和Peter Kwong，以及前VRC博士後研究員，現任UT Austin副教授的McLellan，率先開發了候選疫苗DS- CAV1。

50多年來，科學家一直試圖使用傳統方法製造RSV疫苗 - 到目前為止，還沒有一種方法有效。相反，McLellan和他的同事採用了一種新方法，稱為基於結構的疫苗設計。

已經知道RSV的某一部分，稱為F蛋白，觸發人體免疫系統產生抗體。但F蛋白是一種形狀移位器 - 在它感染細胞之前，它需要一種形狀，然後在感染期間，它會轉變為第二種形狀。如果免疫系統遇到第一種形式的F蛋白的RSV病毒，它會產生有效的抗體。但是如果蛋白質處於第二種形狀，則引發的抗體較少，並且它們不是非常有效。使用傳統方法生產RSV疫苗通常導致第二種形式的F蛋白和抗體反應差。

這就是基於結構的方法的用武之地。首先，研究人員使用一種稱為X射線晶體學的技術來確定第一種形狀的F蛋白的原子級結構。接下來，他們重新設計了F蛋白，以消除其形狀轉換能力，將其鎖定在引發最佳抗體的形狀中。

人呼吸道合胞病毒（RSV）病毒體（藍色）的彩色掃描電子顯微照片，並用從人肺上皮細胞表面脫落的抗RSV F蛋白/金抗體（黃色）標記。圖片來源：NIAID

2013年，他們在小鼠和非人靈長類動物中測試了幾種版本的疫苗。這些蛋白質變體引發高水平的中和抗體並保護動物免受RSV感染。

「我們第一次在動物體內測試這些穩定的分子，其反應比以往任何人都要高出10倍，」McLellan說。「那時，我們正在思考，'就是這樣。我們已經得到了它。' 那令人興奮。「

這些疫苗候選物中最有希望的DS-Cav1被選擇用於臨床評估，隨後由VRC製造。

在科學報告的數據來自納入試驗前40名健康成年志願者，中期分析始於健康臨床中心全國學院在2017年。研究人員發現，與一個人在生命早期RSV暴露後自然產生的抗體數量相比，候選疫苗可以使RSV中和抗體增加10倍以上。

結果很有希望，但McLellan小心翼翼地將它們放在一邊。

「第一階段只是問：它是否安全，是否引發了我們希望看到的抗體和反應類型？」 他說。「它還需要經歷第2階段和第3階段，關注療效，例如，它是否會降低疾病的嚴重程度，還是會減少住院治療？」

許多藥物未能通過臨床試驗完成。但是，如果這個或其他基於他幫助發現的相同F 蛋白結構的話，麥克萊倫說它可能會改變遊戲規則。

麥克萊倫說：「如果它運作得相當好，我們可以預防所有死亡人數的70％到80％，那麼就想想我們將要保存的所有小嬰兒和幼兒。」 「世界上沒有那麼多的疫苗，所以如果我們能夠真正參與制造一種可以起作用並拯救生命的疫苗，那將是非常棒的。」