批量化生產來了！碘海醇的最新工藝

引言

造影劑在臨床檢查和治療當中，可以增加內臟組織以及腔道的對比程度，以更加清晰的影像呈現器官和腔道的形態輪廓或者是病變組織特徵。常用的造影劑大多是含有不同碘濃度的藥物，也就是碘造影劑。因為碘造影劑具有造影密度低和毒性小以及耐受性好的優點。所以目前來看，碘造影劑是應用最為廣泛的一種x線造影劑。而在這其中以碘海醇的安全性最高，是目前非離子型單體碘造影劑的一線代表類藥物。如今發達國家基本上已經用碘海醇完全取代了離子型造影劑。在2016年的時候，碘海醇市場規模價值已經高達24億元。在x線造影劑當中排在第1位。所以綜合來看碘海醇的原料葯合成工藝，具有很高的研究和應用價值。

碘海醇化學名為5-[乙酰基（2,3-二羥丙基）胺基]-N,N'-雙（2,3-二羥丙基）-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，白色或類白色粉末或結晶性粉末；無臭；有引濕性。在水或甲醇中極易溶解，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。分子式為C19H26I3N3O9，分子量為821.13800，密度為1.078 g/mL±0.002 g/mL at 25 °C(lit.)，熔點為254-2560C，沸點為891.5ºC at 760 mmHg。

目前主流的合成工藝有三種。第1種是以5-硝基苯二甲酸二甲酯為起始原料，經過酯胺交換、還原、碘代和烷基化等反應得到的碘海醇。這種方法的缺點是操作非常的複雜效率低下，而且對設備的要求非常高。第2種方法是以5-硝基間苯二甲酸為起始原料，經過酰化、酰胺化、還原、碘代、乙酰化和煥基化得到的碘海醇，這種方法操作繁瑣，而且對儀器和設備的要求比較高，所以不適合工業化生產。第3種方法是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸為起始原料，經過氯取代、乙酰化、酰胺化和烷基化等反應生成的碘海醇，這種方法的反應步驟非常的繁雜，而且產量很低。

原料葯的質量水平直接關係到注射劑的成功與否。能否獲得與國際先進水平一致的高質量高標準的碘海醇原料葯是研究的重點。今天我們以第1種方法舉例，以國內價格普遍比較低廉的5-氨基-n和3-苯二甲酰胺等做為起始原料，通過工藝改進以適應工業化大規模的生產。以此來得到符合美國藥典、歐洲藥典、中國藥典標準的碘海醇原料藥物，具體合成的路線見下圖1。

1.材料與方法

LC-2030A 型高效液相色譜儀，日本島津公司；AVANCE AV-400型 MHz 型核磁共振儀， 瑞士Bruker 公司：6520Q-T OF 型質譜儀， 美國安捷倫公司：YPT-3 型熔點儀， 天津精拓儀器科技有限公司； 5-氨基-V，N-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6 三碘-1，3-苯二甲酰胺，成都麗璟科技有限公司(純度>99.0%)；所有試劑均為市售化學純試劑。

2.合成

1.2.15-乙酰胺基-V，N-雙(2.3-二羥基丙基)-2，4，6 三碘-1，3-苯二甲酰胺(4)的合成向裝有機械攪拌和溫度計的乾燥三口瓶中加入5-氨基-V，N-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2) 100g(0.14mol) 、乙酸酐 108.6g(1.06mol) 、乙酸 90mL 攪拌溶解， 再緩慢加入對甲苯磺酸 1.21g(0.007mol) 。加畢升溫至 110℃反應3h，進酰化反應，得到化合物2。當化合物2 殘留量低於 2%(質量分數)時為反應終點。反應完畢後加入醋酸鈉淬滅反應。減壓蒸除溶劑，得到化合物3。HPLC 外標法計算收率為 95%， 該產物不需要進一步處理，直接進行下一步反應。上步產物加入甲醇 60mL，水 160mL 攪拌溶解， 加入 NaOH 18.8g(0.47mol) ， 水 47mL 調節反應液 pH至 10~11，溶液澄清後繼續攪拌 2h，40℃下進行水解反應。當化合物3 的剩餘量低於1%(質量分數) 時為反應終點。慢慢滴加濃 HCI調 pH 至中性，降溫攪拌過夜，析出白色固體，過濾，乾燥，5-乙酰胺基-N，N-雙(2.3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4)的粗品，收率為 86.0%。兩步總收率為 81.7%，純度 98.0%。熔點 274~278℃。](d，2H，NH)，4.52~4.77(m，4H，OH)，3.58(m，2H，CH)，3.15~3.47(m，8H，CH，)，2.02(s，3H，CH，)；8169.34(m，C，C=0)，8151.09(t，2C，C-CO)，8147.50(1，C，C一N)，8100.02(m，2C，C一I)，891.22(d，C，C一I，869.93(1，2C，CH)，864.14(d，2C，CH，一 OH)，842.45(m，2C，NH一CH，)，822.82一(d，C，CH，)；MS：CHI， N， O， ； M] 747.06； M+H] *748.02.

3.碘海醇的合成

向裝有機械攪拌和溫度計的乾燥三口瓶中加入50g(0.067mol) 化合物4， NaOH 5.4g(0.135mol) ，水 100mL，25℃下攪拌溶解，溶解後加入硼酸 2.5g(0.04mol) ， 繼續攪拌 1h， 加入縮水甘油 6g(0. 08mol) ， 反應 22h。當化合物4 剩餘量小於 3%(質量分數) 時， 作為反應終點。加入 HCl 淬滅反應。旋蒸除去溶劑，加入甲醇 200mL，攪拌過夜、過濾，加入水500mL。用 Amber lite F PCI IN a 陽離子樹脂和Amber liteFPA91CI 陰離子樹脂除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓除去溶劑，得碘海醇粗品。用異丙醇共沸帶水重結晶，得高純度碘海醇，收率 80.2%，純度99.7%(圖 1)，熔點 171~177℃。

4.結果與討論

原研專利路線中採用的是H，SO，催化，實際操作中加入H，SO，時反應體系急劇升溫，且會發生焦化，使反應液色澤偏深，反應難以控制。孫躍軍等和秦海芳採用乙酰氯作為酰化試劑，雖然產物轉化率高，但需要無水條件，反應條件較難控制，價格較高，且對不鏽鋼設備有腐蝕性。在本實驗中，採用對甲苯磺酸催化，很好地避免了這些問題，並且加快了反應，大大縮短了反應時間。採用乙酸酐乙酰化，價格便宜，產物轉化率較高，反應條件溫和，且對環境友好，符合現在綠色化學的生產要求。因此，本文採用對甲苯磺酸催化的乙酸酐乙酰化法，同時考察配料比、反應溫度對反應收率的影響。

原研專利路線中採用沸點較高的1，2-丙二醇作溶劑，反應在減壓蒸除溶劑時溫度高，易產生雜質，影響產品質量。秦海芳採用二乙二醇甲醚作反應溶劑，後處理複雜，價格較高。羅世能採用乙二醇單甲醚作反應溶劑，用甲醇鈉作鹼，溶劑沸點較高，難以蒸除，反應時間較長，且要求無水條件，反應條件難以控制。在烷基化反應中會產生 0-烷基化的副產品及其他未知雜質。因此，選用的溶劑必須易於得到，環境友好，低毒性。如果N-烷基化步驟所用溶劑與重結晶溶劑不同，那麼炕基化的溶劑必須清除，否則少量的殘留溶劑會導致結晶過程失去控制。

在本實驗中，採用水作反應溶劑，簡單的無機鹼作鹼，與重結晶溶劑相同，價廉易得，後處理簡單，產品的質量和產率均有所提高，符合綠色化學的生產要求。並且採用硼酸對化合物4進行硼絡合保護，將硼基團引入到底物中，對可能作為親核位點的羥基提供保護，以避免 0-烷基化雜質的產生。實驗結果顯示：碘海醇的產率有了一定的提高。另外考察反應試劑、反應溫度對碘海醇產率的影響。

考察配料比(n 水甘油：n 化合物 4)對產率的影響，結碘海醇的產率有一定的增加。當縮水甘油與化合物4 的投料比超過 1.2：1時，產率增加不明顯，綜合考慮生產效率及生產成本，因此選擇縮水甘油與化合物4 的最佳摩爾比為 1.2：1。

考察反應溫度對碘海醇產率的影響可知：隨着溫度的升高，碘海醇的產率不斷提高；當溫度超過 25℃時，0-烷基化副產物逐漸增多，以及會產生一些降解雜質，導致產物的質量和收率下降，也給產物的後處理帶來較大困難，參考 Gal in dro 的相關研究後， 綜合選擇反應最適溫度為 25℃。

以國內價廉易得的 5-氨基-N，N'-雙(2.3-二羥基丙基)-2，4.6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和乙酸酐為起始原料，經酰化水解，烷基化合成碘海醇，反應收率分別為 81.7%和 80.2%，總收率為 65.52%，產物經NMR和MS 結構得到確證。通過變量討論反應參數，確定了碘海醇合成工藝的最優條件。酰化反應條件為乙酸酐與化合物2的摩爾比 7.6：1，110℃最優；水解最佳反應條件為NaOH 與化合物3 的摩爾比 5.0：1， 40℃；烷基化最佳反應條件：縮水甘油與化合物4 的摩爾比 1.2：1，25℃。該工藝簡便且成本低，適合工業化生產。

本工藝採用異丙醇共沸帶水對碘海醇粗品進行重結晶，得到高純度的碘海醇，純度可達 99.7%以上， 達到了 USP、EP、CP 的標準要求。

醫學界里有一句話說的好，「要想精準醫療，必先精準診斷」。現如今隨着技術水平的不斷提高，人們對於精準診斷的需求也是越來越高了。造影劑的出現在疾病診斷這一領域有着極其廣泛和重要的應用價值。尤其是進入新世紀以後造影技術得到了飛速的發展。在2016年的時候，x射線造影劑市場份額達到了37億美元。x射線造影劑最主要的就是含碘造影劑。它的用途非常的廣泛，比如CT射線檢查時的輔助造影以及椎管內造影、靜脈尿路造影、心血管造影等等。

而回看國內市場這一方面，根據藥學會科技發展中心從22個城市收集的樣本數據來看，2005年的時候，醫院含碘造影劑用藥數額只有3.8億人民幣，到2016年卻直接突破了17.5億人民幣。而從市場格局方面來看，碘海醇是目前國內第一大含碘造影劑。在2016年的時候整個市場規模大約在24億左右，緊隨其後的就是碘佛醇和碘克沙醇。這兩種也是應用廣泛的碘造影劑，後續我們會詳細介紹。

現在隨着人們對於疾病的認識和對診斷精準度要求的不斷提高。精準化的診斷設備已經進一步走向了中小型醫院。根據預測，中國在2026年時，GDP將全面超越美國達到28.6萬億美元。以這個水平估算，2026年的時候我國人均造影劑消費將超過發達國家水平的一半，也就是兩美元，造影劑市場規模將會擴大到28億美元，而這其中碘造影劑就獨佔了24億美元。

還有非常重要的一點，就是相比於其他的藥品來說，造影劑的產品價格普遍較高，因此市場容量非常的可觀，可以說是一座還未被開採完的大金礦。因為就目前的國內形勢來看，發掘這座金礦的人並不是很多。這其中有一個很大的原因就在於原料問題。目前國內含碘造影劑的原料大多來自於司太立，且有壟斷之勢。但樂觀的一點就是現如今已經有不少企業申報了原料。比如金海碘化工，從很早之前就已經開始了布局。含碘造影劑顧名思義，碘的品質直接決定了原料葯的質量水平。金海碘化工依託世界最大碘礦所在地智利的獨家資源。持續不斷的為客戶提供最優質的碘產品，包括精碘、海藻碘、碘化鉀、碘酸鉀、碘化鈉、碘化亞銅以及聚維酮碘等幾十種不同的系列。

當然要解決原料問題，不光要做，還得能產。最近幾年造影劑領域內的企業越來越多。相信未來幾年整個市場的爭奪也會愈演愈烈。有句話叫早來的和尚當廟主，用在這一領域尤其貼切。走在前面的人永遠是最明智的，而跟風的人也就只能喝風了。